白 英， 劉心遙， 張溪林， 高兆芳， 史旭波， 鄧可武

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管中心，北京 100730；2.秦皇島市疾病預(yù)防控制中心計劃免疫科，河北 秦皇島 066000）

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常。房顫增加卒中的發(fā)生風(fēng)險[1]，而采用抗凝劑預(yù)防房顫相關(guān)的卒中又會增加出血的發(fā)生風(fēng)險，因此近年來關(guān)于房顫的診治受到廣泛關(guān)注[2-3]。盡管指南根據(jù)CHA2DS2-VASc（心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中/血栓形成-血管性疾病、年齡、女性）評分分層推薦抗凝治療方案，但是臨床實踐與指南仍有較大差距[4-5]。為了探討按照指南推薦的抗凝方案（即規(guī)范抗凝）充分抗凝和未按照指南推薦的方案抗凝（即未規(guī)范抗凝）對預(yù)后的影響，本研究采用房顫住院患者的真實數(shù)據(jù)，評估規(guī)范抗凝與未規(guī)范抗凝的風(fēng)險和獲益。

一、研究對象

對象與方法

回顧性分析我院2008年9月至2018年12月的房顫住院患者，入選流程參見文獻[6]。排除無法得到入院前抗栓信息的患者。共納入了5 526例房顫患者，年齡（70.90±12.29）歲。其中男性3 074例，女性2 452例；陣發(fā)性房顫2 893例（52.35%），非陣發(fā)性房顫2 214例（40.07%），419例（7.58%）無法判斷房顫類型。本研究通過了我院倫理委員會（編號：TRECKY-2020-097）審查，免知情同意書。根據(jù)住院患者入院前口服的抗栓藥物是否符合指南推薦的抗栓方案，將納入的患者分為規(guī)范抗凝組與不規(guī)范抗凝組。規(guī)范抗凝組包括：①如果CHA2DS2-VASc≥2分，使用華法林、新型口服抗凝藥物（novel anticoagulant,NOAC）（如達比加群或利伐沙班）抗凝的患者；②如果CHA2DS2-VASc=1分，抗凝、抗血小板或不抗凝或不抗血小板的患者；③如果CHA2DS2-VASc=0分，不抗栓的患者。將不滿足上述條件的患者納入不規(guī)范抗凝組。

二、方法

依據(jù)住院記錄、病程記錄和出院診斷確認結(jié)局，包括任何出血、大出血、小出血、胃出血、卒中和死亡。參照既往的研究資料，將大出血的定義如下：①24 h內(nèi)血紅蛋白水平降低≥2 g/L或者輸血≥2 U；②關(guān)鍵部位或重要器官出現(xiàn)有癥狀的出血；③血紅蛋白水平下降≥5 g/L的出血或需要輸血≥4 U的出血，需要使用血管活性藥物或需要外科手術(shù)的出血。不符合大出血的出血歸類為小出血。

三、統(tǒng)計分析

采用SPSS 24.0軟件（美國SPSS公司）進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量采用x±s表示，分類變量采用數(shù)量（%）表示。連續(xù)變量采用χ2檢驗，分類變量采用獨立樣本t檢驗進行比較。計算房顫隊列終點事件的數(shù)量和發(fā)生率。進行單變量和多變量Logistic回歸分析探索住院期間終點事件的發(fā)生風(fēng)險。多變量分析校正因素包括性別、年齡、陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病、心力衰竭病史、卒中病史，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）Ⅲ～Ⅴ期。 對 高CHA2DS2-VASc評分和高HAS-BLED[高血壓、異常肝/腎功能、卒中、出血、國際標準化比值（international normalized ratio,INR）不穩(wěn)定、年齡＞65歲老年患者、藥物/飲酒]評分的患者進行亞組分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線特征

5 526例房顫患者中1 480例（22.78%）接受了規(guī)范抗凝治療。與規(guī)范抗凝治療的患者相比，沒有規(guī)范抗凝治療的患者年齡更大，多為男性，并且有卒中史、高血壓、糖尿病、心力衰竭病史、陳舊心肌梗死、CKDⅢ～Ⅴ期、貧血和慢性肺部疾病病史（均P＜0.05）（見表1）。

表1 2組患者基線資料比較[x±s/n(%)]

二、住院期間死亡和出血的風(fēng)險

接受規(guī)范凝血治療的患者死亡28例（1.89%），未規(guī)范凝血治療的患者死亡298例（7.37%）。采用規(guī)范抗凝治療的患者發(fā)生全因死亡的風(fēng)險[校正的優(yōu)勢比（odds ratio,OR）=0.66，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）:0.42～1.02，P=0.06]，發(fā)生任何出血（校正的OR=1.04，95%CI:0.77～1.39，P=0.81）、大出血（校正的OR=1.00，95%CI:0.66～1.51，P=0.99），小出血（校正的OR=1.05，95%CI:0.72～1.54，P=0.79）和消化道出血（校正的OR=1.05，95%CI:0.72～1.53，P=0.82）的風(fēng)險與未規(guī)范抗凝治療的患者相似（見表2）。

表2 預(yù)后風(fēng)險[n/OR（95%CI）]

三、住院期間的卒中風(fēng)險

接受規(guī)范抗凝治療的患者卒中為72例（4.9%），未規(guī)范抗凝治療的患者卒中為361例（8.9%）。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，規(guī)范抗凝治療的患者卒中風(fēng)險（校正的OR=0.68，95%CI:0.50～0.92，P=0.01）較低（見表2）。

四、亞組分析

在高CHA2DS2-VASc評分和高HAS-BLED評分的患者中，采用規(guī)范抗凝治療患者的全因死亡風(fēng)險降低（OR=0.36，95%CI：0.17～0.75，P=0.006），出血和卒中風(fēng)險與未規(guī)范抗凝治療患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3高CHA2DS2-VASc評分和高HAS-BLED評分房顫患者風(fēng)險預(yù)后

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，按CHA2DS2-VASc評分分層的抗凝治療方案可降低卒中的風(fēng)險，但不會增加任何出血、大出血、小出血、胃出血和全因死亡的風(fēng)險。

雖然NOAC的使用提高了抗凝劑的依從性，而且抗凝治療的益處顯而易見[7]。但在我國，依從指南抗凝的比例仍然很低，而且各地區(qū)之間差異很大[5]。Hess等[8]的研究發(fā)現(xiàn)未規(guī)范抗凝治療患者的死亡風(fēng)險較高，出血風(fēng)險較低，卒中的發(fā)生風(fēng)險有增加的趨勢，但是差別無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)規(guī)范抗凝可以減少卒中風(fēng)險，這個結(jié)論與之前很多研究的結(jié)論[9-10]相似。但是本研究發(fā)現(xiàn)與規(guī)范抗凝相比，不規(guī)范抗凝沒有增加出血和全因死亡的風(fēng)險，與既往的研究結(jié)果[11]不完全一致。不同于既往“真實世界”的研究采用基線抗凝，本研究采用最接近終點事件的有效抗凝方案。采用基線抗凝方案的研究策略會忽視在隨訪過程中變更抗凝方案給患者帶來的影響。因此，相較于既往的研究方案，本研究更能反映抗凝對于終點事件的影響。在亞組分析中，盡管HAS-BLED評分高提示房顫患者出血風(fēng)險增加[12-14]。但是本研究發(fā)現(xiàn)接受規(guī)范抗凝治療患者發(fā)生出血的風(fēng)險及全因死亡風(fēng)險與未接受規(guī)范抗凝治療患者相似。本研究為根據(jù)指南抗凝提供依據(jù)，尤其當存在基礎(chǔ)疾病需要使用其他抗栓藥物時，仍不應(yīng)用抗血小板藥物取代抗凝藥物。

本文存在幾點不足。首先，是單中心的回顧性分析；其次，本研究收集了代表我國較高醫(yī)療水平的北京三級甲等醫(yī)院的醫(yī)療信息，需要進一步驗證其結(jié)論是否能廣泛推廣到其他地區(qū)；再次，因為很多患者既往治療的信息不足，存在較多關(guān)于既往抗栓信息的缺失值，這些患者未納入本研究。因此存在一定的偏倚。

綜上，規(guī)范的抗凝治療降低了全因死亡和卒中風(fēng)險，但不會增加任何出血、大出血、小出血和胃出血的風(fēng)險。