宋 娟， 邢 寅， 黃 慧， 陸 帥， 秦 利

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院內(nèi)分泌科，上海 202150）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導致的血液尿酸水平升高。隨著生活方式的改變及經(jīng)濟水平的提高，HUA的患病率正在迅速增加[1]，已成為全球的公共健康問題。最新薈萃分析顯示，中國HUA的總體患病率為13.3%[2]，已成為繼糖尿病后又一常見代謝性疾病。HUA不僅會引起痛風發(fā)作導致關節(jié)受損，還使糖尿病、血脂紊亂等代謝性疾病的發(fā)生率明顯增加，同時也是腎臟損害和心血管事件高發(fā)的獨立危險因素，早期篩查、診斷、干預尤為重要。上海市社區(qū)橫斷面研究顯示，HUA與作為炎癥指標之一的白細胞計數(shù)相關[3]。國外也有研究證實慢性低度炎癥參與代謝性疾病的發(fā)生[4]。本研究旨在通過上海市崇明地區(qū)中老年人群前瞻性隊列研究，進一步探討白細胞計數(shù)與血尿酸水平之間的相關性，為HUA的早期診斷提供簡便的預測手段。

對象與方法

一、研究對象

采用整群抽樣調查方法，選取2011年5月至10月上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)16個村40～70歲常駐居民9 984名作為研究對象。除去資料填寫不全1 474名，共計8 510名參與數(shù)據(jù)分析，其中男性2 785名 （32.73%），女性5 725名（67.27%）。參照2010年崇明區(qū)人口普查資料，此次調查對象占崇明區(qū)人口的63.26/萬人。同時對2014年的隨訪數(shù)據(jù)進行整理，去除失訪和數(shù)據(jù)不完整或缺失者。本次調查已通過上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院（新華醫(yī)院）崇明分院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

二、研究方法

對所有研究對象采用統(tǒng)一設計的流行病學調查表，記錄內(nèi)容包括姓名、性別、出生年月、民族、籍貫、聯(lián)系方式、婚姻、職業(yè)、文化程度、煙酒嗜好、飲食情況、鍛煉情況、疾病史及用藥情況、家族史。所有研究人員均為新華醫(yī)院崇明分院的醫(yī)療衛(wèi)生人員，同時經(jīng)過系統(tǒng)培訓。問卷調查表填寫并同時進行復核。

受試者至少安靜休息5～10 min，電子血壓計（歐姆龍HEM-746C型）測量血壓3次，取平均值。測量受試者身高、體重，計算體質量指數(shù)（body mass index,BMI）。測量腰圍、臀圍。檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPPG）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、肌酐（creatinine，Cr）、血尿酸、尿微量白蛋白（uric microalbumin，UmAlb）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。篩選出超聲顯示脂肪肝人群，依據(jù)2003年中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組公布的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的診斷標準[5]。將抽樣人群中基線正常血尿酸者根據(jù)白細胞水平進行四分位，隨訪3年后觀察HUA新發(fā)率及血尿酸值的差異。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。兩兩比較計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，組間計量資料以x±s表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，尿酸與各指標的相關性采用Pearman相關分析和多元逐步回歸分析，Logistic回歸分析尿酸增高與白細胞計數(shù)的相關性。采用二元Logistic回歸模型評估不同白細胞水平四分位數(shù)間HUA的發(fā)生風險。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、抽樣情況

8 510名體檢者平均年齡為（55.89±7.90）歲，其中男性2 785名，女性5 725名。HUA者349例（4.10%），其中男性195例（7.00%），女性154例（2.69%）。2014年去除失訪和數(shù)據(jù)不完整或缺失1 807名，共6 703名納入統(tǒng)計，其中男性2 192名(32.70%)，女性4 511名（67.30%），HUA者1 744例（26.02%），其中男性754例（34.40%），女性990例（21.95%），基線和隨訪數(shù)據(jù)顯示男性患病率均明顯高于女性（P=0.000）。

二、各組一般臨床資料比較

按照基線血尿酸水平四位數(shù)分為Q1組（＜0.20 mmol/L）、Q2組（0.20～＜0.24 mmol/L）、Q3組（0.24～＜0.29 mmol/L）、Q4組（≥0.29 mmol/L）。分析顯示，與高四分位組相比，低四分位組年齡、腰圍、FPG、2hPG、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、白細胞、Cr、中性粒細胞、UmAlb和NAFLD患病率更高（P＜0.000 1），HDL-C更低（P＜0.000 1），與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.000 1），與Q2組相比，Q3組、Q4組差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.000 1），Q4組與Q3組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）（見表1）。

表1 各組的一般資料比較[n(%)/（x±s）]

三、基線血尿酸與各指標的相關性

Pearson相關性分析顯示尿酸與HDL-C呈負相關（P＜0.000 1），與年齡、腰圍、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細胞、白細胞、UmAlb、Cr、NAFLD呈正相關（P＜0.000 1）（見表2）。

表2 Pearson相關性分析尿酸與各指標的相關性

四、多元逐步回歸分析血尿酸水平的影響因素

以尿酸為因變量，以年齡、腰圍、FPG、2hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細胞、白細胞、UmAlb、Cr、NAFLD為自變量，行多元逐步回歸分析。結果顯示，年齡、DBP、TC、TG、GGT、BMI、白細胞、UmAlb、Cr、NAFLD與尿酸相關（P＜0.000 1或P＜0.05）（見表3）。

表3 多元逐步回歸分析尿酸水平的影響因素

五、Logistic回歸分析血尿酸增高引起白細胞升高的相關風險

以Q1組為參照，白細胞為因變量，血尿酸四分位組為自變量，行Logistic回歸分析。結果顯示，校正年齡、腰圍、FPG、2 hPG、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、BMI、中性粒細胞、UmAlb、Cr、NAFLD因素后，Q2組發(fā)生白細胞升高的風險是Q1組的0.975倍（95%CI：0.554～1.717，P=0.931），Q3組發(fā)生白細胞升高的風險是Q1組的1.149倍（95%CI：0.685～1.929，P=0.598），Q4組發(fā)生白細胞升高的風險是Q1組的2.035倍，差異有顯著性（95%CI：1.220～3.394，P=0.003）（見圖1）。

圖1 Logistic回歸分析血尿酸增高引起白細胞升高的相關風險

六、白細胞四分位與HUA的相關關系

將基線白細胞四分位表示：Q1（＜4.8×109/L）、Q2[（4.8～5.79）×109/L]、Q3[（5.8～6.79）×109/L]、Q4（≥6.8×109/L）。二元Logistic回歸分析顯示，Q4的白細胞水平與HUA的發(fā)生風險增加相關。校正性別、年齡、糖尿病史后，其優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=0.641（95%CI：0.491～0.836，P＜0.000 1）。進一步校正BMI、腰圍、SBP、DBP、NAFLD后OR=0.680（95%CI：0.519～0.890，P＜0.000 1）。進一步 校 正FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后 仍 然 明 顯 相 關，OR=0.728（95%CI：0.552～0.961，P＜0.000 1）。進一步校正中性粒細胞、UmAlb后，仍然明顯相關，OR=0.728（95%CI：0.551～0.961，P＜0.000 1）。白細胞四分位與HUA患病率進行χ2檢驗（男性：χ2=50.346，P＜0.000 1；女性：χ2=16.803，P＜0.001），隨著白細胞水平升高，血尿酸也隨之增高，差異有統(tǒng)計學意義（見表4）。

表4 白細胞水平四分位分組人群發(fā)生HUA的風險[M（Q1，Q3）]

七、白細胞水平與HUA新發(fā)率的相關性

基線正常血尿酸人群白細胞Q4群體的HUA新發(fā)率高于Q1群體，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。白細胞四分位后群體的血尿酸水平差異無統(tǒng)計學意義（P=0.138）（見表5）。

表5 正常血尿酸人群白細胞四分位分組隨訪3年后HUA新發(fā)率及血尿酸值

八、正常血尿酸人群白細胞四分位隨訪3年后發(fā)生HUA的風險

二元Logistic回歸分析顯示，Q4的白細胞水平與HUA的發(fā)生風險增加相關。校正性別、年齡和糖尿病史后，OR=0.940（95%CI：0.804～1.098，P=0.004）；進一步校正BMI、腰圍、SBP、DBP、NAFLD后 仍 明 顯 相 關 （OR=0.981，95%CI：0.837～1.150，P＜0.000 1）；進一步校正FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT、GOT、GGT、Cr后，仍明顯相關（OR=1.034，95%CI：0.878～1.218，P＜0.000 1）（見表6）。

表6 正常血尿酸人群白細胞四分位分組隨訪3年后發(fā)生HUA的風險[M（Q1，Q3）]

九、不同性別白細胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平變化

白細胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平總體趨勢隨白細胞四分位水平升高而相應增加（P＜0.000 1或P＜0.05）（見表7）。

表7 白細胞四分位HUA患者3年后血尿酸水平變化（x±s，mmol/L）

討 論

隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活方式、飲食習慣的改變，在全球范圍內(nèi)，HUA的患病率明顯增加。本研究顯示，2011年上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)HUA患病率4.10%，男性和女性分別為7.00%和2.69%。2014年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，HUA的患病率為26.02%，男性和女性分別為34.40%和21.95%，男性和女性較3年前均增加，且男性HUA的患病率明顯高于女性?？紤]原因可能為：①基線與隨訪2次血尿酸在不同的檢測中心進行，帶來結果的偏差；②崇明區(qū)屬于上海的郊區(qū)，島上農(nóng)村人口居多，之前自耕自足，飲食以谷物和蔬菜為主，隨著縣升區(qū)，飲食結構有了明顯的改變，以高脂、高蛋白和喜甜重油重鹽為主等因素導致血尿酸水平明顯升高；③女性體內(nèi)雌激素能促進尿酸代謝，而男性由于飲酒多，進食富含嘌呤的食物，導致體內(nèi)尿酸來源的途徑多于女性，同時排出尿酸的途徑少于女性。

近十年，一些研究表明HUA與肥胖[6]、脂代謝紊亂[7]、糖尿病[8]、心血管疾病[9]獨立相關，HUA也是冠心病的高危因素[10]。因此中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會于2011年頒布了《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識》，再次強調重視HUA的治療[11]。HUA的早期發(fā)現(xiàn)和干預對于預防代謝紊亂，減少心血管事件的發(fā)生尤為重要。

本次崇明地區(qū)中老年人群的前瞻性隊列研究結果顯示，血尿酸水平與外周血白細胞計數(shù)呈明顯正相關。基線血尿酸四分位后，Logistic回歸分析顯示血尿酸高分位組的白細胞升高風險明顯增加。本研究將基線正常血尿酸人群按照白細胞四分位分組隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)與HUA發(fā)生風險呈明顯正相關。

尿酸是體內(nèi)最強的抗氧化劑，在體內(nèi)具有抗氧化作用,在低水平時抗氧化作用減弱，當超過一定水平時又能引起炎癥。有研究認為即使血尿酸濃度在參考范圍內(nèi)，從細胞質釋放到局部組織微環(huán)境中的尿酸也可能會促進促炎性免疫反應[12]。多項研究表明血清尿酸升高與全身炎癥標志物有關。Ruggiero等[13]報道在957例無嚴重腎功能不全意大利老年患者中發(fā)現(xiàn)血尿酸與血清炎癥細胞因子水平有關，在尿酸參考范圍內(nèi)監(jiān)測到明顯的線性關系。提示血尿酸不僅是分解代謝率的標志，還可能積極參與全身性炎癥反應，特別在老年慢性疾病中尿酸可能增加促炎狀態(tài)。

白細胞計數(shù)作為炎癥標志物之一，炎癥狀態(tài)下白細胞升高，中性粒細胞吞噬后發(fā)生自身解體，釋放出溶酶體酶類溶解周圍組織細胞，細胞內(nèi)核酸分解增多，可引起尿酸增加。本研究結果顯示，將基線外周血白細胞四分位分組，Q4組較Q1組HUA的發(fā)生風險明顯增加，此外，將基線血尿酸正常人群根據(jù)白細胞水平進行四分位分組，隨訪3年后，白細胞Q4組的HUA新發(fā)率高于Q1組。這一結果與Kocaman等[14]研究相一致。一項來自上海市其他社區(qū)橫斷面研究，與非HUA患者相比，HUA組白細胞計數(shù)較高，發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)與HUA患病率呈正相關[3]。結果均表明低度炎癥反應參與了HUA的發(fā)生，白細胞水平升高可能是HUA的獨立預測指標。

有學者認為，血尿酸通過誘導內(nèi)皮細胞的抗增殖作用和損害一氧化氮的產(chǎn)生，促進氧化應激和炎癥反應，導致內(nèi)皮功能障礙[15]，血管內(nèi)皮功能受損，加重動脈粥樣硬化的發(fā)展與惡化。所以HUA作為代謝性疾病之一，是心血管疾病的高危因素。研究表明白細胞計數(shù)和動脈粥樣硬化與尿酸獨立相關[14]。一項對中老年冠心病伴有HUA的橫斷面研究結果顯示，HUA患者的白細胞計數(shù)與冠心病風險有關，白細胞計數(shù)作為容易獲得的生物炎癥標志物，可預測中老年HUA人群的冠心病風險[16]。但是也有研究認為白細胞計數(shù)升高和冠心病發(fā)病率無明顯相關[17]。即便如此，HUA依然要引起我們的高度重視，白細胞計數(shù)測定作為一項簡便的檢查方法，能夠及早預測HUA，盡早進行生活方式的干預或者早期啟動藥物治療，進一步預防HUA所帶來的的心血管事件發(fā)生，所以白細胞計數(shù)作為HUA的預測指標有一定的意義。

總之，本隨訪隊列研究顯示作為炎癥因子的白細胞計數(shù)與HUA呈明顯正相關，可能是HUA簡單方便的預測指標。