何 橋， 原文聰， 樊海寧， 徐 賀， 任 賓

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科， 西寧 810001; 2 青海省包蟲病研究重點實驗室， 西寧 810001

據(jù)統(tǒng)計，全球約有慢性乙型肝炎(CHB)患者2.92億人[1]，我國目前HBV攜帶者約8600萬人，CHB患者約3200萬人[2]。對CHB患者肝纖維化正確的分期與預(yù)測,同時予以及時有效的治療可控制CHB患者肝纖維化的發(fā)展，甚至可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化水平，從而延長CHB患者生存期、改善生活質(zhì)量。目前對于肝纖維化診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝活檢，肝活檢屬于有創(chuàng)操作，并發(fā)癥較多，存在取樣誤差，無法實行動態(tài)性檢測。通過影像學(xué)及血清學(xué)檢查可實現(xiàn)對CHB患者肝纖維化水平動態(tài)檢測。但血清學(xué)檢查易受肝臟炎癥因素影響，對于肝纖維化早期預(yù)測能力有限，且診斷可靠性低于彈性成像，而彈性成像也受制于CHB患者皮下脂肪厚度、肋間隙狹窄、腹水等因素影響，無法完全取代肝活檢[3]。近年來，血清學(xué)聯(lián)合彈性成像檢查為CHB肝纖維化診療提供了新思路，二者聯(lián)合使用顯著提高了對CHB患者肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性，其進(jìn)展對CHB患者的精準(zhǔn)診療有著重要意義[4]。本文總結(jié)近年來血清學(xué)聯(lián)合影像學(xué)在CHB患者中的應(yīng)用進(jìn)展，為早期診斷CHB患者肝纖維化程度提供參考依據(jù)。

1 FibroScan聯(lián)合血清學(xué)

瞬時彈性成像檢測儀FibroScan(FS)最早應(yīng)用于評估丙型肝炎患者肝纖維化程度，在相關(guān)研究中取得了良好診斷效能。近年來FS逐步應(yīng)用于評估CHB患者肝纖維化水平，一項基于FS的Meta分析[5]顯示，F(xiàn)S診斷CHB肝纖維化具有較高的準(zhǔn)確性，診斷肝纖維化F≥2、≥3及4期的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.88、0.91、0.93，靈敏度分別為0.80、0.81、0.86，特異度分別為0.82、0.86、0.85。但FS檢測準(zhǔn)確性易受進(jìn)食、肋間隙狹窄、靜脈壓力、肥胖等因素影響[6]。目前FS聯(lián)合血清學(xué)檢查較單一方式提高了CHB患者肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度，聯(lián)合診斷后準(zhǔn)確性均高于85%[7-13]，詳見表1。FS不僅對CHB患者肝纖維化具有較好的診斷能力，同時對于CHB合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)所致纖維化具有同樣的診斷準(zhǔn)確性。一項研究[14]表明，F(xiàn)S聯(lián)合非酒精性脂肪性肝病纖維化評分或FIB-4可明顯提高CHB合并NAFLD肝纖維化分期診斷準(zhǔn)確性、靈敏度與特異度,減少單一檢測方法可能產(chǎn)生的假陽性、假陰性率。同時FS聯(lián)合血清學(xué)檢測對CHB肝硬化的預(yù)后也具有良好的預(yù)測能力，趙叢林等[15]研究表明，F(xiàn)S聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血漿血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)，可明顯提高CHB患者肝硬化預(yù)后預(yù)測效果，其聯(lián)合診斷準(zhǔn)確性為88%，高于FS(80%)、NLR(72%)、PDW(78%)單一檢測。上述研究表明，F(xiàn)S聯(lián)合各血清學(xué)檢測在CHB患者肝纖維化、CHB合并NAFLD及CHB肝硬化預(yù)后研究具有良好的應(yīng)用前景。

表1 FS聯(lián)合血清學(xué)檢測對CHB患者肝纖維化的診斷效能

2 FibroTouch(FT)聯(lián)合血清學(xué)

FT為國產(chǎn)肝臟瞬時彈性成像檢測儀，通過測定肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)評估肝纖維化程度，因其通過二維圖像精準(zhǔn)定位肝臟測量區(qū)域，可減少肥胖、大血管、占位對肝臟LSM的影響[16]。研究[17]表明，F(xiàn)T檢測CHB患者LSM組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.90，高于NAFLD等其他肝病，具有良好的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。FT與各血清學(xué)診斷方法對比顯示[18]，F(xiàn)T-LSM診斷肝纖維化S≥2、S≥3、S=4期準(zhǔn)確性均明顯高于APRI、FIB-4、S指數(shù)、Forns指數(shù)、PRP指數(shù)、FIB-5。另一項研究[4]也支持其觀點，但上述兩種診斷方式易受采樣誤差、膽汁淤積、進(jìn)食、腹水等因素影響，不足以取代肝活檢,故未來應(yīng)關(guān)注如何避免上述因素所帶來的誤差，從而提升其準(zhǔn)確性。一項研究[19]為提高無創(chuàng)肝纖維化診斷效能，采用FT聯(lián)合衰減擬合系數(shù)(attenuation fitting coefficient，AFC)評估CHB患者肝纖維化程度，其診斷早期肝纖維化F1期、F2期的效能較FT、AFC有顯著提高(97% vs 70%、97% vs 86%)。俞沖等[20]的研究顯示，F(xiàn)T聯(lián)合APRI、FIB-4在肝纖維化≥2期時，AUC明顯高于FT(0.79)、APRI(0.65)、FIB-4(0.65)。另1組145例CHB患者的研究[21]中，F(xiàn)T+HA聯(lián)合診斷CHB肝纖維化S≥2、S≥3、S=4期效能均有不同程度的升高，且均大于90%(表2)。通過上述研究，可認(rèn)為FT聯(lián)合多種肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)診斷CHB患者肝纖維化分期具有良好的效能和重復(fù)性，提高了CHB患者病情動態(tài)檢測的依從性，減少了有創(chuàng)檢查引起的并發(fā)癥或不適感。

3 聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force pulse elastography，ARFI)聯(lián)合血清學(xué)檢查

不同于FT通過探頭外部震動產(chǎn)生剪切波，ARFI是由超聲脈沖產(chǎn)生聲波測定組織硬度，因而受肥胖、腹水等因素影響較小，是一種無創(chuàng)可靠的CHB肝纖維化診斷方法。但有文獻(xiàn)[22]認(rèn)為其對肝纖維化晚期診斷準(zhǔn)確性能力有限，未來期待相關(guān)的前瞻性研究用以驗證其可靠性。ARFI聯(lián)合血清學(xué)檢查對CHB患者肝纖維化程度的診斷成為近年研究熱點，一項前瞻性研究[23]表明，對病毒載量較高，ALT輕度升高非肝硬化的CHB患者，ARFI聯(lián)合FIB-4、APRI可使一部分患者免于肝活檢。高明茹等[24]研究顯示，ARFI聯(lián)合FS診斷CHB肝纖維化S≥1、≥2期靈敏度及特異度明顯優(yōu)于其單獨診斷。另一研究[25]同樣提示ARFI聯(lián)合FS、APRI在肝纖維化S≥2、S4期時準(zhǔn)確性明顯高于ARFI(85%、89%)、APRI(74%、81%)、FS(78%、89%)。ARFI聯(lián)合FI(Forns’ index)診斷CHB患者肝纖維化的研究[26]顯示，肝纖維化S≥2期時,AUC高于FS聯(lián)合FI(0.76)，顯著提高進(jìn)展期肝纖維化診斷效能及準(zhǔn)確性(表3)。因此ARFI聯(lián)合血清學(xué)檢查可減少CHB患者肝纖維化肝活檢的機(jī)率，并提高無創(chuàng)診斷效能與準(zhǔn)確率。

表2 FT聯(lián)合血清學(xué)檢測對CHB患者肝纖維化的診斷效能

表3 ARFI聯(lián)合血清學(xué)檢測對CHB患者肝纖維化的診斷效能

4 剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)聯(lián)合血清學(xué)檢查

SWE分為點剪切波彈性成像(point shear-wave elastography，pSWE)與二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear-wave elastography，2D-SWE)二者均由ARFI技術(shù)發(fā)展而來，具有實時成像的優(yōu)勢，避免了非目標(biāo)結(jié)構(gòu)組織(血管、結(jié)節(jié))、偽影、腹水因素的影響，可獲得更精確的LSM[27]。2D-SWE較pSWE有更寬泛的興趣區(qū)域，且具備可調(diào)節(jié)的能力，同時2D-SWE掃描重復(fù)性優(yōu)于pSWE,有更廣泛的應(yīng)用[28]。一項臨床薈萃分析顯示，2D-SWE對CHB患者顯著肝纖維化、嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化三期診斷的準(zhǔn)確性分別為91%、93%、96%，優(yōu)于瞬時彈性成像(transient elastography，TE)[29]。另一研究[30]表明，2D-SWE對于CHB肝纖維化分期診斷準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于APRI、FIB-4、King’s score、FI四項血清纖維化模型，其診斷肝纖維化F≥2、 ≥3、F4期時AUC均高于0.95。Osman等[31]的研究與上述研究結(jié)果一致，且SWE對肥胖或腹水的患者操作失敗率明顯低于TE(1.9% vs 7%)。但SWE測量的LSM準(zhǔn)確性易受肝炎、轉(zhuǎn)氨酶、肝纖維化分期影響[32]，為了提高SWE測量準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度，減少SWE測量誤差，有研究者開始嘗試將SWE與血清學(xué)檢查聯(lián)合診斷CHB患者肝纖維化分期。

一項關(guān)于338例CHB患者的研究[33]發(fā)現(xiàn)，SWE聯(lián)合HA的準(zhǔn)確性為88%，靈敏度為95%，特異度為72%，SWE聯(lián)合HA可進(jìn)一步提升CHB肝纖維化診斷的準(zhǔn)確率，其準(zhǔn)確性優(yōu)于單一的SWE或血清學(xué)檢查。亦有對SWE聯(lián)合APRI在CHB患者肝纖維化F≥2、F4期的研究[34]發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確性分別為85%、96%，靈敏度及特異度分別為88%、100%；70%、90%，同時可使16.9%的CHB患者避免行肝活檢。上述研究結(jié)果均提示SWE聯(lián)合血清學(xué)檢查有助于提高診斷CHB患者肝纖維化分期的準(zhǔn)確性，其可使一部分CHB患者避免肝活檢有創(chuàng)操作，并提高重復(fù)動態(tài)檢測接受度，具備良好的臨床應(yīng)用發(fā)展前景。但聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確性都未高于90%，所以不能完全替代肝活檢。

5 實時組織超聲彈性成像(real-time elastography，RTE)

目前RTE廣泛應(yīng)用于乳腺、甲狀腺、前列腺等疾病診斷中。因RTE不易受炎癥、腹水、肥胖等因素影響[35]，近年來RTE逐漸應(yīng)用于CHB肝纖維化的診斷。有研究[36]發(fā)現(xiàn)RTE對于CHB肝纖維化診斷準(zhǔn)確性、靈敏度優(yōu)于血清學(xué)檢查，RTE與APRI診斷準(zhǔn)確性在顯著肝纖維化和早期肝硬化分別為87%、61%；92%、76%。一項關(guān)于210例CHB患者的研究[37]表明，RTE與FS對CHB肝纖維化具有相似的診斷價值,在肝纖維化F2、F3期準(zhǔn)確性分別為89%、90%；88%、87%。由于RTE對CHB肝纖維化S1、S2期不能準(zhǔn)確區(qū)分，有文獻(xiàn)[38]表明可將RTE聯(lián)合超聲造影，彌補RTE的不足，二者聯(lián)合對CHB患者S1～S4期診斷準(zhǔn)確性均高于90%，對指導(dǎo)臨床治療決策有著更高的可信度。另一項研究[39]表明，RTE聯(lián)合GGT對CHB患者肝硬化分期具有良好的預(yù)測價值，其診斷準(zhǔn)確性為93%，靈敏度及特異度分別為95%、80%。RTE作為新穎的彈性成像技術(shù)，其聯(lián)合血清學(xué)對CHB患者肝纖維化診斷檢查的研究文獻(xiàn)報道較少，未來還需行相關(guān)前瞻性研究證明其可行性。

6 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)

MRE是一種新型的彈性成像技術(shù)，因MRE可提供全部肝臟的體積硬度圖，所以不受肥胖、腹水等因素的影響，比其他彈性成像技術(shù)具有更大的測量優(yōu)勢，易獲得更為全面精確的LSM值，且準(zhǔn)確性明顯高于血清學(xué)檢查和其他彈性成像檢查[40]。目前臨床中常用的MRE技術(shù)為二維梯度回波(two-dimensional gradient recalled echo，2D-GRE)，但因2D-GRE可能會受肝鐵過載影響，且一部分CHB患者無法進(jìn)行屏氣配合，故具有一定的應(yīng)用局限。而三維自旋回波平面成像(three-dimensional spin-echo echo planar imaging，3D-SE-ERI MRE)解決了其部分局限性，并具有比2D-GRM更為可靠的診斷優(yōu)勢[41]。一項前瞻性研究[42]顯示，2D-GRE與3D-SE-ERI MRE對CHB肝纖維化診斷均具有良好的準(zhǔn)確性，其診斷肝纖維化分期的準(zhǔn)確性分別為≥F1(94%、95%)、≥F2(97%、97%)、≥F3(95%、97%)、F4(99%、97%)。對于通過2D-GRE診斷較為困難、肝鐵過載、無法配合屏氣的CHB患者，3D-SE-ERI MRE可作為其補充診斷。由于MRE診療費用較高，且不具有TE檢測方便、快捷的優(yōu)勢，目前不作為CHB患者常規(guī)檢查，但隨著MRE技術(shù)的發(fā)展，對于其他技術(shù)診斷困難且存在明顯肝活檢禁忌證的CHB患者，該技術(shù)有望提供更為精準(zhǔn)、便捷、可靠的診斷方式。同時可進(jìn)一步探索其聯(lián)合血清學(xué)診斷CHB肝纖維化的準(zhǔn)確性。

7 展望與小結(jié)

目前，對CHB患者肝纖維化的無創(chuàng)診斷主要包括血清生物標(biāo)志物及LSM，二者均具有動態(tài)可重復(fù)檢測優(yōu)點，然而血清生物標(biāo)志物不屬于肝臟特異標(biāo)志物，易受年齡、炎癥因素影響出現(xiàn)假陽性。LSM也受進(jìn)食、腹水、肥胖、鐵過載等因素影響，難以明確肝纖維化分期重疊區(qū)域[43]。由于單一方法不能完全反應(yīng)肝纖維化分期，因此二者聯(lián)合可使CHB患者肝纖維化分期診斷效能得到提高，也可使一部分患者避免肝活檢。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來視覺彈性成像逐步應(yīng)用于評估CHB患者肝纖維化中[44]，其較FS具有更穩(wěn)定、準(zhǔn)確、簡捷的優(yōu)勢。同時亦有研究[45]發(fā)現(xiàn)肝纖維化評分與代謝組學(xué)分析存在一定關(guān)聯(lián)，但上述新興技術(shù)的臨床研究較少，仍需通過大樣本的前瞻性試驗進(jìn)一步驗證其可行性及準(zhǔn)確性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何橋、原文聰負(fù)責(zé)資料分析、撰寫和修改論文；樊海寧、徐賀參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；任賓負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。