李子艷，王春麗，黃瑤慶，高柳濱

（中國科學院上海藥物研究所信息中心，上海 201203 ）

當前，全球糖尿病患者人數(shù)和患病率達到新高，形勢嚴峻。2019年11月14日，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布了第9版全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlas），2019年全球糖尿?。?0 ~ 79歲）粗患病率為9.3%，預計2030年和2045年將達10.2%和10.9%；當前1/11的成年人患糖尿病，全球患者人數(shù)4.63億，比2017年增加了3 800萬，預計到2030年，糖尿病患者會達到5.78億；此外，全球還有1/2糖尿病患者約2.32億人未得到診斷[1]。在中國，中華醫(yī)學會內分泌學分會滕衛(wèi)平教授牽頭開展了一項中國糖尿病最新流行病學調查[2]，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）診斷標準，當前中國成年人糖尿病患病率為12.8%，估計糖尿病患者總數(shù)為1.298億（男性為7 040萬、女性為5 940萬），糖尿病前期患病率為35.2%，糖尿病和糖尿病前期人群合計近一半成人血糖異常。

從疾病危害來看，2019年全球約有420萬人（20 ~79歲）死于糖尿病或其并發(fā)癥，相當于每8秒有1個人死于糖尿病，約占全球全死因死亡的11.3%。糖尿病所致死亡中，46.2%的患者年齡小于60歲。2020年12月19日，《柳葉刀》雜志在線發(fā)布了一份重磅報告[3]，全面回顧了糖尿病及其并發(fā)癥帶來的健康負擔。對40 ~ 60歲中年人群而言，患糖尿病意味著預期壽命平均減少4 ~ 10年。在中國，2000年確診糖尿病的50歲患者相較于同齡人平均損失了9年壽命。此外，糖尿病患者死于心血管疾病、腎臟疾病和癌癥的風險增加1.3 ~ 3倍。糖尿病使心血管疾病的風險增加了2.3倍，多達30%的糖尿病患者都會死于心血管疾病。在調整其他風險因素后，與普通人群相比，糖尿病患者的癌癥風險增加1.2 ~2.0倍，34.6%的糖尿病患者會出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，糖尿病患者非創(chuàng)傷性下肢截肢的可能性是普通人群的7 ~ 30倍。

從現(xiàn)有的糖尿病防治指南來看，生活方式干預是糖尿病的基礎治療措施，應貫穿于糖尿病治療的始終，如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應開始藥物治療。當前糖尿病治療主要藥物包括磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、胰島素、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPPⅣ）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2）抑制劑等。全球快速增長的糖尿病患者數(shù)量刺激制藥業(yè)不斷加大糖尿病治療性藥物的研發(fā)，而糖尿病的新藥研發(fā)集中于2型糖尿病治療藥物。從近期糖尿病藥物研發(fā)新進展來看，Poxel公司與住友制藥聯(lián)合研發(fā)的新機制藥物Twymeeg（imeglimin hydrochloride）在日本獲批[4]、禮來的CD3單克隆抗體teplizumab[5]及首個干細胞療法VX-880用于1型糖尿病治療[6]、諾華的突破性藥物激活素Ⅱ型受體單克隆抗體bimagrumab可改善胰島素抵抗[7]、與診斷治療相關的新型生物標記物如膽固醇[8]及β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1，BACE1）[9]的發(fā)現(xiàn)與確認、新型胰島β細胞調控因子inceptor信號通路的研究發(fā)現(xiàn)[10]等，都將為新型糖尿病治療藥物的開發(fā)帶來新希望。

1 近5年全球糖尿病藥物市場

從糖尿病治療藥物全球市場來看，2016—2020年全球糖尿病藥物市場穩(wěn)定增長，其中2020年超過1 000億美元，高達1 058億美元（見圖1）。美國、日本、中國成為全球糖尿病藥物市場的前三強國家，美國2020年糖尿病藥物市場銷售額高達720億美元，約占全球市場的68%，位居第2位的日本，市場銷售額僅為45億美元，約占全球市場的4.25%。

圖1 2016—2020年全球糖尿病治療藥物銷售情況Figure 1 Global sales of antidiabetic drugs from 2016 to 2020

從2016—2020年各類糖尿病藥物年銷售額來看，全球市場逐年穩(wěn)步增長（見圖2）。2020年人胰島素及其類似物占市場主導地位（占比39.7%），相比2019年的44%有所下降，該類藥物存在逐年小幅下降趨勢；其次為GLP-1激動劑（21.2%）、DPPⅣ抑制劑（17.6%）和SGLT-2抑制劑（14.3%），三者合計約占53.1%，相比2019年的48%有所增長。雙胍類藥物雖然仍為臨床一線用藥，但近幾年藥物銷售額增長緩慢，增長速度不及新興產品，近2年還出現(xiàn)下滑趨勢?；请孱惣唉?葡萄糖苷酶抑制劑、格列酮類、格列奈類傳統(tǒng)降糖藥近幾年均呈下降趨勢，尤其是α-葡萄糖苷酶抑制劑相比2019年下降明顯。

圖2 2016—2020年全球不同類別糖尿病治療藥物銷售情況Figure 2 Global sales of different categories antidiabetic drugs from 2016 to 2020

從2016—2020年全球各類糖尿病藥物的5年復合增長率來看，GLP-1激動劑和SGLT-2抑制劑市場增速明顯，分別達35.6%和34%；傳統(tǒng)藥物格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖藥呈現(xiàn)明顯的降低趨勢，分別負增長5.6%和7.7%（見圖3）。

圖3 2016—2020年全球各類糖尿病藥物銷售額5年復合增長率（CAGR）Figure 3 Global compound annual growth rate (CAGR) for the sales of different categories of antidiabetic drugs from 2016 to 2020

從2016—2020年銷售額Top20的產品看，胰島素類與新型糖尿病藥物DPPⅣ抑制劑、GLP-1激動劑、SGLT-2抑制劑約各占一半，傳統(tǒng)藥物只有二甲雙胍及其與其他藥物聯(lián)用入榜（見表1）。其中，胰島素占比45%，DPPⅣ抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑平分秋色，各占約15%。

表1 2016—2020年全球糖尿病藥物Top20產品銷售情況Table 1 Global sales of Top 20 antidiabetic drugs from 2016 to 2020

從單個產品來看，Top20產品中共計有18個藥物銷售額超過10億美元，成為重磅炸彈藥物。GLP-1激動劑度拉糖肽成為非胰島素類藥物銷售冠軍，2020年全球銷售額超過100億美元，高達101億美元。西格列汀位居DPPⅣ抑制劑銷售額榜首，2020年銷售額達77.8億美元。恩格列凈銷售額位居SGLT-2抑制劑榜首，2020年其全球銷售額為70.2億美元，比2019年新增21.4億美元。

值得一提的是，在2018年乃至之前的7年時間，諾和諾德的利拉魯肽一直占據(jù)GLP-1受體激動劑的銷售榜首，2018年稍遜于度拉糖肽，2019年終于讓位于禮來的度拉糖肽。然而，作為當前世界上最大的糖尿病藥物公司，諾和諾德的索馬魯肽是其潛力重磅藥物。索馬魯肽于2017年12月獲美國FDA批準上市，在2019年9月其口服劑型獲FDA批準，成為GLP-1受體激動劑首個口服藥物。索馬魯肽2019年即取得25.6億美元的銷售額，進入Top20榜單，位居GLP-1受體激動劑第3位，2020年索馬魯肽銷售額又創(chuàng)新高，高達62.9億美元，前景可期。

2 近5年中國糖尿病藥物市場

從2016—2020年糖尿病藥物中國市場來看，市場總量逐年穩(wěn)步增長，從2016年的29.2億美元增至2020年的41.5億美元（見圖4），2020年居全球第3位，與日本的45億美元接近，但只有美國市場的5.8%、全球市場的3.9%。在中國市場，與全球市場新型藥物占主導地位的情況明顯不同，胰島素類和傳統(tǒng)藥物占全部糖尿病藥物的85.5%，新興產品約占14.4%，比2019年的9.9%略有提升。從具體數(shù)據(jù)看，2020年人胰島素及其類似物占45%，α-葡萄糖苷酶抑制劑占9.8%、雙胍類占11%和磺脲類占6.4%，DPPⅣ制劑占8.8%、GLP-1激動劑占2.8%和SGLT-2抑制劑占2.9%。

圖4 2016—2020年中國不同類別糖尿病治療藥物銷售情況Figure 4 Sales of different categories of antidiabetic drugs launched in China from 2016 to 2020

目前，中國布局了多個自主研發(fā)的2型糖尿病治療新藥（見圖5），已上市產品有2個，分別是上海仁會生物制藥研發(fā)的重組人胰高血糖素多肽貝那魯肽和江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽。處于新藥申請階段的藥物有4個，分別是微芯生物的西格列他鈉、恒瑞的恒格列凈和瑞格列汀、華領醫(yī)藥合作開發(fā)的多扎格列艾汀。另有軒竹醫(yī)藥的加格列凈、盛世泰科生物醫(yī)藥技術（蘇州）的磷酸盛格列汀等藥物處于Ⅲ期臨床研究階段；杭州中美華東制藥合作開發(fā)的TTP-273、天津藥物研究院的泰格列凈在內的14個藥物處于Ⅱ期臨床研究階段，另有23個糖尿病藥物處于Ⅰ期臨床。此外，中藥治療糖尿病也是重要研究方向。2020年3月17日，北京五和博澳藥業(yè)中藥——桑枝總生物堿片，獲國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration，NMPA）批準上市，該藥用于治療2型糖尿病，是我國近10年首個批準的糖尿病中藥新藥[11]。

圖5 中國1類2型糖尿病藥物研發(fā)管線Figure 5 Drug development pipeline of class 1 type 2 antidiabetic drugs in China

3 近5年糖尿病創(chuàng)新藥物市場

經(jīng)統(tǒng)計，2010年至今FDA共批準了12個糖尿病新藥（new molecular entity，NME），包括5個GLP-1激動劑、4個SGLT-2抑制劑、2個DPPⅣ抑制劑和1個長效胰島素，2017—2021年FDA無治療糖尿病的新分子實體獲批[12]。從GLP-1受體激動劑、DPPⅣ抑制劑、SGLT-2抑制劑3類糖尿病創(chuàng)新藥物的全球與中國市場來看，GLP-1激動劑和SGLT-2抑制劑在全球市場快速增長，DPPⅣ抑制劑相對平穩(wěn)，小幅增長；在中國市場，這3類藥物進口、仿制進展迅速，受納入醫(yī)保目錄的利好促進，銷售前景可期。

GLP-1受體激動劑類降糖藥包括短效和長效，目前全球已經(jīng)上市了9個GLP-1受體激動劑（4個短效、5個長效），國內已上市7個（4個短效、3個長效）（見表2）。短效GLP-1受體激動劑類降糖藥分別是艾塞那肽（每日2次）、利拉魯肽（每日1次）、利司那肽（每日1次）、貝那魯肽（每日3次）；長效GLP-1受體激動劑類降糖藥包括每周給藥1次的注射用艾塞那肽微球、度拉糖肽，以及2019年5月6日獲批的豪森醫(yī)藥的聚乙二醇洛塞那肽（該藥是首個上市的國產長效GLP-1制劑，也是國內第3個獲批的長效GLP-1受體激動劑）。據(jù)艾昆緯（IQVIA）公司數(shù)據(jù)，近5年全球GLP-1受體激動劑年銷售額逐年穩(wěn)步增長，從2016年的66.5億美元增至2020年的225億美元，占全球糖尿病藥物市場份額由2016年的9.1%升至2020年的21.2%。2020年全球GLP-1受體激動劑銷售額前3位分別是禮來的度拉糖肽（98億美元）、諾和諾德的索馬魯肽（63億美元）及利拉魯肽（50億美元）。

表2 全球已上市GLP-1受體激動劑Table 2 Globally launched GLP-1 receptor agonist

在中國，2017年7月利拉魯肽被納入醫(yī)保乙類目錄，成為被納入醫(yī)保的唯一GLP-1受體激動劑；2019年11月底，2019版醫(yī)保目錄新增艾塞那肽注射液和利司那肽注射液；2020年12月28日，國家醫(yī)療保障局正式發(fā)布2020年國家醫(yī)保目錄[13]，禮來的度拉糖肽、仁會生物的貝那魯肽和豪森的聚乙二醇洛塞那肽均進入醫(yī)保目錄。至此，共有6款GLP-1受體激動劑被納入醫(yī)保目錄，只有阿必魯肽、索馬魯肽尚未進入中國市場。

目前全球已有12款DPPⅣ抑制劑上市（見表3），F(xiàn)DA共批準了4款，分別是西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，近5年全球DPPⅣ抑制劑市場平穩(wěn)，小幅增長，從2016年的153億美元增至2020年的187億美元，占全球糖尿病藥物市場份額略有下降，從2016年的21%降至2020年的17.7%。在中國，西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀這5款藥物已在中國進口上市，目前國內均有它們的仿制藥獲批：2020年2月，正大天晴首仿默沙東的西格列??；2020年7月，廣東東陽光首仿禮來和勃林格殷格翰的利格列汀。此外，2017版國家醫(yī)保目錄將這5個藥首次納入，2019版國家醫(yī)保目錄繼續(xù)保留了這5個藥，并新增除阿格列汀外的其他4個品種和二甲雙胍聯(lián)用。

表3 全球已上市DPPⅣ抑制劑Table 3 Globally launched DPPⅣ inhibitor

目前共有8種SGLT-2抑制劑上市（見表4），分別為：達格列凈、卡格列凈、伊格列凈、魯格列凈、托格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、瑞格列凈，加上相關復方制劑，全球共有18個品種獲批，競爭十分激烈。近5年全球SGLT-2抑制劑銷售額快速增長，從2016年的52億美元增至2020年的151億美元，占比由2016年的約7.1%升至2020年的14.3%。從單個藥物來看，前三強恩格列凈、達格列凈、卡格列凈是超過10億美元的重磅藥物。勃林格殷格翰的恩格列凈位居榜首，其銷售額從2016年開始后來居上，屢破新高，在2018年突破30億美元，2020年高達70.3億美元，是第2名阿斯利康的達格列凈（32億美元）的2倍多，強生的卡格列凈位居第3位，其銷售額為14.3億美元。

表4 全球已上市SGLT-2抑制劑Table 4 Globally launched SGLT-2 inhibitor

在中國，2017年才批準SGLT-2抑制劑進口上市，目前達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾托格列凈這4款藥物已在中國進口上市。2019年SGLT-2抑制劑首次被納入國家醫(yī)保目錄，具體藥物是達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。2020版最新醫(yī)保目錄中，艾托格列凈被納入，上市（2020年7月獲批進口中國）不到半年便談判成功。在仿制藥方面，2019年12月20日，江蘇豪森藥業(yè)的仿制藥卡格列凈片獲批，成為首個國產仿制SGLT-2抑制劑，2020年豪森藥業(yè)又仿制了恩格列凈。豪森藥業(yè)成功實現(xiàn)糖尿病領域DPPⅣ（維格列汀片）、GLP-1（聚乙二醇洛塞那肽注射液）、SGLT-2（卡格列凈片）熱門靶點藥物的全布局。

4 結語

從目前全球糖尿病藥物研發(fā)特點來看，當前糖尿病領域現(xiàn)有藥物豐富，與疾病相關的突破性進展很多，但多為基礎性研究，涉及如疾病病理機制、潛力靶標、生物標志物等，離具體的創(chuàng)新藥物還比較遠。近幾年無糖尿病新分子實體獲FDA批準，糖尿病新藥研發(fā)困難。此外，處于臨床研究階段后期的2型糖尿病藥物主要是GLP-1激動劑和SGLT-2抑制劑類的me-too藥物，新靶點多處于早期研發(fā)階段，從未來的研發(fā)趨勢上看，聯(lián)合用藥、劑型創(chuàng)新、提高SGLT-2藥物耐受性可能是三大主要發(fā)展方向：聯(lián)合用藥的復方制劑是近2年上市的以及晚期的研發(fā)項目熱點之一；提高患者依從性，胰島素、GLP-1激動劑的口服和吸入劑型依然是研發(fā)關注的熱點；SGLT-2抑制劑是當前最具心血管益處的糖尿病藥物，是開發(fā)的熱點，針對SGLT-2靶點開發(fā)的新型藥物，主要是為了解決目前上市藥物的耐受性問題，已經(jīng)上市的多個列凈類藥物均有引起生殖器和尿路感染的問題。

從全球糖尿病藥物市場來看，目前糖尿病領域各大制藥公司競爭激烈，作為糖尿病領域最主要的產品胰島素類藥物，有多款產品專利到期。此外，當前生物仿制藥技術正發(fā)展迅猛，其他新型糖尿病藥物如GLP-1、SGLT-2也快速發(fā)展，多個重磅胰島素產品如賽諾菲的甘精胰島素、諾和諾德的門冬胰島素等市場表現(xiàn)均有所下滑；DPPⅣ抑制劑面臨與胰島素類相同的困境，DPPⅣ抑制劑銷售冠軍西格列汀專利將在2022年第3季度到期，在仿制藥和GLP-1類藥物的強力競爭下，未來也面臨挑戰(zhàn)；GLP-1是市場上快速增長的一類藥物，禮來的度拉糖肽的銷售額每年保持高速增長，但諾和諾德的口服藥索馬魯肽前景可期，索馬魯肽將成為諾和諾德最大的增長動力；SGLT-2抑制劑是具有顯著心血管益處的口服降糖藥，阿斯利康的達格列凈和禮來、勃林格殷格翰共有的恩格列凈最受期待。

中國糖尿病患者人數(shù)多年來都是全球首位，預計2045年中國將有7億糖尿病患者，此外，未被診斷的糖尿病人數(shù)中國也是位居全球第1，如何從藥物研發(fā)的角度保障中國患者的用藥是值得考慮的問題。當前，中國糖尿病藥物市場與全球相比，存在明顯差異。我國目前降糖藥市場中，除胰島素以外仍以傳統(tǒng)口服降糖藥為主，新型藥物尚處發(fā)展初期。我國糖尿病藥物研發(fā)如何兼顧原研與仿制、全新與me-too類創(chuàng)新，都需要提前根據(jù)市場、政策和需求制定策略。隨著新型藥物市場推廣逐漸成熟、醫(yī)保目錄更新對新型藥物的納入、以及藥品專利到期、國家對進口藥品加快審批等多種因素，未來我國糖尿病藥物市場結構也將發(fā)生改變。