張穌亞，劉紅霞，何朝勇

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的細(xì)胞，在各種病理和生理過程中發(fā)揮著重要作用[1-2]。內(nèi)皮細(xì)胞不僅是隔離血液和血管壁的屏障，而且通過釋放一氧化氮（NO）和前列環(huán)素等生化因子，調(diào)節(jié)血管的結(jié)構(gòu)與功能[3]。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂常發(fā)生在血流方向不一致的動(dòng)脈分支或彎曲處，激活的內(nèi)皮細(xì)胞能分泌大量黏附分子，如血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、P-選擇素和E-選擇素等，招募血液中的白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤至內(nèi)皮下層。單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞或其他細(xì)胞分泌的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的作用下分化成巨噬細(xì)胞，通過吞噬氧化脂蛋白形成泡沫細(xì)胞（動(dòng)脈粥樣硬化脂紋期標(biāo)志）[4]，泡沫細(xì)胞最終死亡，并在斑塊中形成由凋亡和壞死的細(xì)胞、膽固醇晶體和其他細(xì)胞外基質(zhì)組成的壞死核心。隨著平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，纖維帽在斑塊頂部形成，纖維帽變薄或破裂后，會(huì)發(fā)生血栓[5]。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙也被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早期的重要病理學(xué)特征，保護(hù)血管內(nèi)皮的正常功能有望成為心血管疾病治療新策略。本文闡述導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的因素及其機(jī)制，以及改善內(nèi)皮功能的臨床治療策略，旨在為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供新思路。

1 血管內(nèi)皮主要特征及微環(huán)境

血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管的最內(nèi)層，相鄰內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，形成屏障，從而阻止血液中大分子物質(zhì)的滲漏。內(nèi)皮細(xì)胞下層為基膜，由層黏連蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。在正常血管中，基膜蛋白可有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞中低血流剪切力誘導(dǎo)的核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路的激活，從而對內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[6]。同時(shí)，基膜中的層黏連蛋白511（lamina 511）可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，抑制白細(xì)胞浸潤[7]。此外，內(nèi)皮細(xì)胞表面形成由糖胺聚糖、糖脂和糖蛋白等組成的凝膠網(wǎng)絡(luò)，稱為糖萼[8]。糖萼有利于調(diào)節(jié)血管滲透性，并且糖萼的厚度高于內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子，可阻止炎性細(xì)胞黏附至內(nèi)皮。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)域，糖萼厚度減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血管黏附分子暴露，增加炎癥細(xì)胞浸潤，加劇斑塊形成[9]。抑制糖萼的主要成分透明質(zhì)酸的合成，會(huì)增加白細(xì)胞浸潤和局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。由此可見，內(nèi)皮細(xì)胞所處的血管微環(huán)境對內(nèi)皮功能的維持有重要意義（見圖1）。

圖1 血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮功能紊亂Figure 1 Vascular structure and endothelial dysfunction

2 內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化

Ludmer等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在輕度冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）和晚期CAD患者中均觀察到內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙，說明內(nèi)皮功能紊亂參與到動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)發(fā)展過程。內(nèi)皮功能紊亂有利于氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）浸潤至內(nèi)皮下層，且分泌大量黏附因子招募白細(xì)胞和單核細(xì)胞至血管壁，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起局部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的典型特征。此外，NO生物利用度下降、血管氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管老化及血流動(dòng)力學(xué)等因素均可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，下文將重點(diǎn)介紹這幾個(gè)主要因素影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的具體機(jī)制。

2.1 NO與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

血管內(nèi)皮細(xì)胞主要通過合成和釋放NO來調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)與功能[3]。NO作為一種關(guān)鍵性的內(nèi)皮源舒張因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF），能夠維持血管舒張和收縮平衡，調(diào)節(jié)血管張力。除此之外，NO在抗血小板聚集，炎癥反應(yīng)，血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，白細(xì)胞黏附和抗氧化等方面也發(fā)揮重要作用[11]。因此，許多病理刺激因素主要通過減少NO釋放，降低內(nèi)皮依賴性血管舒張功能來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。在血管內(nèi)皮細(xì)胞，NO的合成主要受eNOS調(diào)節(jié)，eNOS通過催化L-精氨酸生成L-瓜氨酸的同時(shí)，釋放NO。在此過程中，eNOS必須偶聯(lián)輔助因子四氫生物喋呤（BH4）或Ca2+才能發(fā)揮其生物活性。在動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生過程中，多因素刺激條件下，體內(nèi)BH4水平因過氧亞硝酸鹽或超氧化物的氧化降解而降低，進(jìn)而導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，致使eNOS合成超氧化物而非NO，從而增加氧化應(yīng)激，降低NO水平，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO生物利用度，最終引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[12]。NO降低的另一個(gè)機(jī)制是受不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平影響。有研究表明，在體外培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中，低濃度的ADMA便能抑制激動(dòng)劑誘導(dǎo)的eNOS活性，導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，降低NO水平[13]，因此，ADMA水平增加與體內(nèi)NO水平降低密切相關(guān)。外源NO供體可以抑制由內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂引起的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展，在預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病方面具有很大潛力[14]。然而，內(nèi)皮功能紊亂不僅限于NO依賴的功能受損，還涉及到其他大量血管活性介質(zhì)的紊亂，包括糖萼破壞、內(nèi)皮（血管）硬化、內(nèi)皮通透性增加、內(nèi)皮炎癥及血栓和纖溶機(jī)制的改變等[15]。

2.2 氧化應(yīng)激與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

2.3 炎癥與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

由組胺和其他炎癥因子引起的炎癥急性反應(yīng)被稱為“內(nèi)皮刺激”或“內(nèi)皮細(xì)胞Ⅰ型激活”，這些反應(yīng)較為迅速，限制性強(qiáng)，不會(huì)引起持續(xù)的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的改變[23]。內(nèi)皮細(xì)胞對一些細(xì)菌產(chǎn)物，如革蘭陰性內(nèi)毒素（Gram-negative endotoxins）、病原相關(guān)的分子伴侶（pathogen associated molecular chaperones，PAMPs）、oxLDL、損壞相關(guān)分子伴侶（damage associated molecular chaperones，DAMPs）和細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）]等引起不可逆的功能性改變，稱為“內(nèi)皮細(xì)胞Ⅱ型激活”[24]。內(nèi)皮細(xì)胞Ⅱ型激活可促使經(jīng)典的NF-κB信號通路的激活，而NF-κB能夠調(diào)控大量參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊起始和發(fā)展的基因表達(dá)，包括細(xì)胞因子（TNF-ɑ、IL-1、IL-6），黏附分子（VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素）和趨化因子（MCP-1）等，增加內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞相互作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)[25-26]。相反，在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中內(nèi)皮細(xì)胞特異性抑制NF-κB信號可抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[27]。

VCAM-1的發(fā)現(xiàn)是將內(nèi)皮細(xì)胞促炎激活和動(dòng)脈粥樣硬化疾病聯(lián)系起來的關(guān)鍵。一些動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的主要成分，如溶血磷脂酰膽堿，可促進(jìn)人和兔動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞VCMA-1的表達(dá)[28]。此外，在不同的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型中，VCAM-1大多表達(dá)在有斑塊形成的動(dòng)脈血管區(qū)域[29]。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，敲除VCAM-1可有效降低小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，而敲除ICAM-1并沒有明顯改變斑塊面積，說明VCAM-1在動(dòng)脈粥樣硬化中起主導(dǎo)作用[30]。在臨床上，血清中可溶性VCAM-1亞型的水平與動(dòng)脈粥樣硬化患者的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了VCAM-1在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的重要作用，同時(shí)也提示內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)增加是內(nèi)皮功能紊亂的一個(gè)分子標(biāo)志。

動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥疾病，通過抑制炎性基因表達(dá)和減少血管壁炎性細(xì)胞募集，可有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展，是臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化的候選策略。

2.4 血流動(dòng)力學(xué)異常與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

在人和各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中可以觀察到，動(dòng)脈粥樣硬化早期病變主要發(fā)生在動(dòng)脈分支和其他受血流動(dòng)力學(xué)影響的區(qū)域。內(nèi)皮細(xì)胞具有機(jī)械傳感能力，能響應(yīng)局部血流剪切力的改變，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，從而改變細(xì)胞基因表達(dá)、細(xì)胞形態(tài)以及結(jié)構(gòu)重塑[32]。在體內(nèi)研究中，內(nèi)皮細(xì)胞暴露于速度較快且方向單一的血流模式（又稱層流，產(chǎn)生高血流剪切力）時(shí)，細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為紡錘型，且長軸與血流方向平行；相反，速度較慢且方向紊亂的血流模式（又稱湍流，產(chǎn)生低血流剪切力）下的內(nèi)皮細(xì)胞更圓，且排布方向不統(tǒng)一[33]。

不同血流狀態(tài)可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中不同機(jī)械敏感轉(zhuǎn)錄因子（mechanosensitive transcription factor，MSTF）表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的基因表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞展現(xiàn)出不同的表型。如在湍流狀態(tài)下，一些內(nèi)皮保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子，如鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子2（Kruppel-like factor，KLF2）、KLF4、核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-derived factor2-related factor2，Nrf2）表達(dá)下調(diào)，而炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）等表達(dá)上調(diào)，最終使內(nèi)皮細(xì)胞向促炎表型激活，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[34]。相反，層流則對內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，在層流狀態(tài)下，KLF2表達(dá)升高，通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated kinase，AMPK）和microRNA（miR）-92a等信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)eNOS表達(dá)[35]。層流也可通過增加eNOS的輔助因子BH4和Ca2+的濃度，促進(jìn)eNOS偶聯(lián)，增加NO釋放和NO生物利用度，起到內(nèi)皮保護(hù)作用[36]。此外，血流剪切力可以通過調(diào)節(jié)VCAM-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的黏附作用。低血流剪切力促進(jìn)VCAM-1的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[37]。CCN1（又稱CYR61）是一種基質(zhì)細(xì)胞蛋白，已被報(bào)道在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)域表達(dá)升高[38]。低血流剪切力可誘導(dǎo)CCN1表達(dá)增加，CCN1與其受體α6β1結(jié)合后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB轉(zhuǎn)錄因子激活，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[39]。更有意思的是，低血流剪切力可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（EndMT）誘導(dǎo)新內(nèi)膜增生和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[40]。血流剪切力還可通過調(diào)節(jié)其他因子，如miR-10a、堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1（TWIST1）和VE-鈣黏蛋白等調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能。

2.5 血管老化與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

血管老化是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，與動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)。血管老化表現(xiàn)在線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，炎癥因子水平增加，血管滲透性增大，NO生物利用度下降，一些血管保護(hù)性細(xì)胞因子或蛋白，如Nrf2、eNOS、BH4、胰島素樣生長因子（IGF-1）等水平下調(diào)。老年人的血管更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變、血管損傷、新生血管畸形及鈣化等[41]。因此，一些心血管疾病并發(fā)癥，如冠狀動(dòng)脈疾病和卒中等更容易發(fā)生在老年人群。

越來越多的研究表明，血管老化伴隨著ROS的產(chǎn)生和抗氧化酶作用之間的不平衡，這種不平衡可能通過增加血小板凝血活性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[42]。血管老化還可誘導(dǎo)血管中致癌胚胎抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（CEACAM1）表達(dá)，增加血管氧化應(yīng)激和血管纖維化，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[43]。老年患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊往往更大，血管狹窄增加，在這些斑塊中，脂質(zhì)和膠原不斷積累，炎癥增加[44]。除了氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，其他在血管老化過程中導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的因素還包括不同類型細(xì)胞的凋亡和壞死。

大量研究表明，內(nèi)源性的硫化氫（H2S）具有血管保護(hù)作用，它能通過促進(jìn)血管舒張、調(diào)節(jié)血管通透性、上調(diào)抗氧化蛋白Nrf2表達(dá)等作用抗血管老化[45]。Sirtuin1（SIRT1）是Sirtuin蛋白家族的一員，是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依賴的組蛋白去乙酰化酶，具有強(qiáng)大的抗血管老化的作用[46]。SIRT1被認(rèn)為是最有前景的藥物靶點(diǎn)，未來研究可評估Sirtuin蛋白激活的化合物對老年人心血管疾病的保護(hù)作用[46]。此外，血管老化相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可通過運(yùn)動(dòng)來改善，運(yùn)動(dòng)給予內(nèi)皮保護(hù)功能的分子機(jī)制較為復(fù)雜，可能是通過改善血管內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，保護(hù)線粒體功能等。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的循環(huán)標(biāo)志物

通過研究循環(huán)血液中內(nèi)皮細(xì)胞來源分子的水平，可以更廣泛地了解內(nèi)皮細(xì)胞的功能，包括內(nèi)皮細(xì)胞被激活時(shí)的直接產(chǎn)物，如炎癥細(xì)胞因子、黏附分子、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）以及內(nèi)皮損傷和修復(fù)的標(biāo)志物。這些循環(huán)標(biāo)志物（見表1）中有許多難以測量且成本高昂，目前僅用于臨床研究。

表1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的循環(huán)標(biāo)志物Table 1 Circulating markers of vascular endothelial function

E-選擇素在調(diào)節(jié)血管壁炎癥和免疫方面具有重要作用，其在血清中的水平與內(nèi)皮細(xì)胞激活和損壞程度相關(guān)[47]。血管性血友病因子（vWF）促進(jìn)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，由損壞的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，其在心血管疾病患者血清中的水平比正常人血清中的水平高，對于預(yù)測心血管疾病具有重要價(jià)值[48]。TM是一種由損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的抗凝血分子，其在外周循環(huán)中的水平可能是內(nèi)皮損傷的標(biāo)志[49]。內(nèi)皮源微粒/微囊（EMPs）由激活或凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，且在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中，外周循環(huán)中EMPs水平增加與內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)，因此外周循環(huán)中EMPs水平的變化可用于預(yù)測內(nèi)皮功能紊亂[50]。內(nèi)皮細(xì)胞功能正常反映的是內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間的平衡，外周循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）可修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防內(nèi)皮功能紊亂。因此，血清中EPCs的增加被認(rèn)為是預(yù)測內(nèi)皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的標(biāo)志[51]。外周循環(huán)中成熟的內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞激活和完整性喪失的情況下脫落，可通過細(xì)胞大小和細(xì)胞表面標(biāo)志物與EPCs進(jìn)行區(qū)分。動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎癥患者外周循環(huán)中的成熟內(nèi)皮細(xì)胞水平的增加，表明外周循環(huán)中這些細(xì)胞的數(shù)量與內(nèi)皮損傷的程度有直接關(guān)系。

4 動(dòng)脈粥樣硬化臨床治療策略

內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵事件，臨床可通過評估內(nèi)皮功能，如內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)是否正常，來預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。臨床上常見的評估內(nèi)皮功能的方法有：血流介導(dǎo)擴(kuò)張技術(shù)（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）、脈搏波分析技術(shù)（pulse wave analysis，PWA）、激光多普勒血流儀（laser Doppler flowmetry，LDF）、磁共振成像技術(shù)（magnetic resonance imaging，MRI）等無創(chuàng)方法和冠狀動(dòng)脈定量造影等有創(chuàng)方法。

一些臨床治療方法通過改善內(nèi)皮功能來預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化。臨床常見的改善內(nèi)皮功能的藥物有他汀類藥物、腎素/血管緊張素受體抑制劑（ACEIs/ARBs）、抗氧化劑、β受體阻滯劑、胰島素增敏劑和NO供體等。他汀類藥物現(xiàn)被認(rèn)為是治療動(dòng)脈粥樣硬化心血管患者的主要策略，可降低患者體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇，減少脂質(zhì)沉積。也有臨床實(shí)驗(yàn)表明，阿托伐他汀可以直接作用于血管壁，通過增加BH4和eNOS偶聯(lián)，減少產(chǎn)生，增加NO生物利用度，從而改善內(nèi)皮功能[52]。血管緊張素受體抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可減少緩激肽代謝，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張，還可通過減少NADPH氧化酶激活，減少內(nèi)皮細(xì)胞ROS生成，改善高膽固醇血癥和冠狀動(dòng)脈疾病患者的內(nèi)皮功能[53]。

此外，持續(xù)攝入膳食中的硝酸鹽（如甜菜根汁富含硝酸鹽）可改善高膽固醇血癥患者的血管功能，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[54]，但Gilchrist等[55]研究發(fā)現(xiàn)，服用甜菜根汁并未降低2型糖尿病患者的血壓和改善內(nèi)皮功能，因此，飲食攝入硝酸鹽對不同疾病的患者內(nèi)皮功能的改善作用還有待進(jìn)一步研究。綜上，上述臨床應(yīng)用藥物對內(nèi)皮功能均有改善作用，主要通過以下幾個(gè)方面：1）直接或間接上調(diào)eNOS的表達(dá)，增加NO的生物利用度；2）減少內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激；3）減少內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)。

5 結(jié)語

血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的內(nèi)壁，它能直接感受血流剪切力和炎癥因子的刺激，在動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)展過程中扮演重要角色。了解導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的危險(xiǎn)因素（見圖2），尋找改善內(nèi)皮功能的治療策略，對預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化具有重要意義。目前，盡管在開發(fā)改善內(nèi)皮功能的治療策略方面做出了努力，但只有極少數(shù)方法顯示出長期的治療效益。他汀類藥物、ACEIs/ARBs和噻唑烷二酮類藥物治療效果最符合期望，除了能夠發(fā)揮正常降血脂、降血壓和改善胰島素抵抗的治療作用外，它們還可以直接影響內(nèi)皮并改善內(nèi)皮功能。除了常規(guī)抗炎、抗氧化、增加NO生物利用度外，基因治療也在研究探討中。目前靶向內(nèi)皮生長因子（VEGF）、eNOS、細(xì)胞外超氧化物歧化酶（SOD）等基因的治療手段在動(dòng)物模型中均取得較好的效果，但是還處在基礎(chǔ)研究階段。未來，還需要更深入地研究，以期尋找出更有效的監(jiān)測和靶向內(nèi)皮細(xì)胞功能的手段和治療策略。

圖2 內(nèi)皮功能紊亂的病理生理刺激因素Figure 2 Pathophysiological stimulating factors of endothelial dysfunction