劉倩倩，汪 洋，馬安娜，張書旭，陳歷排

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1婦科，3放療中心，廣東 廣州 510095；2廣東省第二中醫(yī)院放射科，廣東 廣州510095

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECC)是一類少見的原發(fā)宮頸惡性腫瘤，僅占宮頸癌的1.4%，但其較常見的鱗癌及腺癌有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移率［1-5］。宮頸鱗癌總體5年生存率約為65%，而NECC僅為30%［6-7］，甚至有研究表明IV 期的NECC 患者生存率為0%［8］，因此分析影響NECC預(yù)后的因素，尋找有效的治療方案十分有必要。目前NECC的治療多參照宮頸鱗癌或小細(xì)胞肺癌［9］，但NECC的生物學(xué)行為與這二者不盡相同，不能教條搬用。一項(xiàng)提取了美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)127 332例宮頸癌患者資料的研究發(fā)現(xiàn)［10］，NECC的發(fā)病年齡更早，多在30歲前發(fā)病，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率、死亡率明顯高于鱗癌。基于NECC的高侵襲特性和不良預(yù)后，研究常推薦多方案聯(lián)合治療，但聯(lián)合方案內(nèi)容存在爭(zhēng)議，有研究推薦手術(shù)聯(lián)合化療，也有研究認(rèn)為放療與化療聯(lián)合更好［11-12］。另外，手術(shù)在NECC治療中的作用也受到爭(zhēng)議。雖然手術(shù)常被推薦用于局部病灶的治療，但也有研究表明初始手術(shù)組和初始根治性放療組，兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）并無(wú)區(qū)別［13］，但也有研究認(rèn)為初始行根治性放療的患者較手術(shù)組OS明顯縮短［14］。目前對(duì)于NECC預(yù)后因素及治療方案的研究尚無(wú)一致結(jié)論。本研究旨在回顧性分析NECC患者的臨床病理資料及初治方案，探討影響NECC預(yù)后的因素，明確手術(shù)、放療及化療對(duì)患者預(yù)后的影響，尋找改善患者預(yù)后的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年12月～2020年7月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的NECC患者的臨床病理資料、初治方案。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為NECC，且進(jìn)行了相關(guān)診治，能夠進(jìn)行隨訪的患者。NECC包括類癌、非典型類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）4種類型。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床數(shù)據(jù)缺失；未治療患者；無(wú)法隨訪患者；病理復(fù)核不符合NECC診斷。收集的臨床病理資料包括：年齡、病理類型、分期[使用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2018版]、腫瘤大小、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷包括病理學(xué)診斷或影像學(xué)診斷。對(duì)于未行手術(shù)的患者，如果影像學(xué)（PET/CT、增強(qiáng)MRI、增強(qiáng)CT）提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則也計(jì)算在內(nèi)。宮頸癌分期2018 年開始從FIGO 2009 調(diào)整為FIGO 2018，本研究以FIGO 2018為主。新分期更新之處包括對(duì)I期腫瘤大小的進(jìn)一步細(xì)化，以及將腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入到IIIC期。IIIC期的判斷可以為術(shù)前影像學(xué)診斷，也可以為術(shù)后病理學(xué)診斷。初治方案包括：手術(shù)（廣泛全子宮切除術(shù)）、放療、化療、化療療程、化療方案。本研究的放療包括根治性放療、輔助性放療、盆腔外照射放療（EBRT）及后裝放療。化療包括輔助化療及新輔助化療。

1.2 隨訪

通過(guò)電話或門診隨訪，隨訪截至2021年3月31日，觀察終點(diǎn)是PFS和OS。在本研究中，疾病進(jìn)展包括疾病惡化和死亡，客觀緩解（OR）包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。CR和PR的判斷依據(jù)實(shí)體瘤RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行判斷。本研究通過(guò)了廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫理號(hào)ZN2021-04）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

本研究共納入30例符合要求的NECC患者（表1）。中位年齡為44.5歲（21～65歲），29例（96.7%）患者病理類型為SCNEC，1例為L(zhǎng)CNEC。7例（23.3%）患者病理為混合性，其中2例含鱗癌成份，4例含腺癌成份，1例含腺鱗癌成份。21例（70.0%）患者腫瘤直徑≥4 cm。15例（50%）患者初治時(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表1 臨床病例特征分析Tab.1 Clinicopathologic characteristics

本研究中按照老版本FIGO 2009進(jìn)行分期，分別有14例I期、6例II期、3例III期以及7例IV期患者。使用FIGO 2018 重新分期后，分別有12例I期（1例IA1期、1例IB1期、3例IB2期、7例IB3期）、3例II期患者（2例IIA2期、1例IIB期）、8例IIIC1期（其中4例為影像學(xué)診斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即IIIC1r）、7例IVB期患者。本研究中將I～I(xiàn)IA期歸類為早期，IIB～I(xiàn)VB歸類為晚期。

在初始治療中，22例（73.3%）患者接受了手術(shù)，29例（96.7%）患者接受了化療，24例（80.0%）患者接受了放射治療。在行化療的患者中，10例（34.5%）患者的化療療程≥5。在行放療的患者中，所有患者都接受了EBRT，7例（29.2%）患者同時(shí)接受了后裝放療。

2.2 治療結(jié)局

本研究的中位隨訪時(shí)間為43（9～135）月，中位PFS為16（1～102）月，中位OS為19（3～102）月。在完成初始治療后，21例（70.0%）患者達(dá)到了OR，其中8例最終復(fù)發(fā)并死亡，至隨訪結(jié)束共有13例患者達(dá)到OR。21例初治緩解的患者治療方案均為聯(lián)合治療，且全部接受了輔助化療。其中，16例（76.2%）接受了手術(shù)、化療及放療3種方案聯(lián)合治療，4例（19.0%）接受了手術(shù)與化療聯(lián)合治療，1例（4.8%）接受了放療與化療聯(lián)合治療。13例隨訪結(jié)束時(shí)病情仍達(dá)緩解的患者中，10例（76.9%）接受了手術(shù)、化療及放療三聯(lián)合治療，2例（15.4%）為手術(shù)與化療聯(lián)合，1例（7.7%）為放療與化療聯(lián)合。值得注意的是，初治時(shí)行手術(shù)聯(lián)合放療方案或僅接受化療的患者，初治結(jié)束后均死亡（圖1）。對(duì)于初治緩解后復(fù)發(fā)的8例患者，2例（25.0%）為局部復(fù)發(fā)，分期均為IB3期，6例（75.0%）為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位包括肝、胰腺、肺、縱隔淋巴結(jié)等。

圖1 初始治療方案及結(jié)局Fig. 1 The primary treatments and outcomes.

在初治中接受了手術(shù)治療的22例患者中，21例行廣泛全子宮切除術(shù)，1例IA1期患者接受了單純?nèi)訉m切除術(shù)。截止至隨訪時(shí)間，22例手術(shù)患者中共有12例（54.5%）存活，死亡的10例患者中，7例為IB2～I(xiàn)IA2期，3例為IIIC1期。在初治未接受手術(shù)的8 例患者中，隨訪結(jié)束時(shí)僅有1例得到了OR（該患者為IB2期，接受了放化療），其余7例患者（1例IIIC1期、6例IVB期）均死亡。

在初治時(shí)接受了化療的29例患者中，10例患者療程≥5，其中4（40.0%）例最后病情達(dá)到OR，而19 例療程＜5的患者中最后有9例（47.4%）病情達(dá)到OR。本研究中患者所使用的化療方案均有鉑類，包括依托泊苷+鉑類（EP）、紫杉醇+鉑類、伊立替康+鉑類及單鉑化療。EP方案使用的最多（62.1%），其次為紫杉醇+鉑類方案（58.6%）。15例（51.7%）患者僅使用一種化療方案，14例（48.3%）患者使用了兩種或兩種以上的化療方案。本研究中唯一一例初治時(shí)沒有接受化療的患者分期為IB3期，該患者接受了廣泛全子宮切除術(shù)及盆腔外照射放療，但在初治過(guò)程中發(fā)生了病情惡化最后死亡。

在初治時(shí)接受放療的24例患者中，最終得到緩解的共有11 例（45.8%）。而未行放療的6 例患者，2 例（33.3%）在隨訪截止時(shí)病情達(dá)緩解，這2例患者都接受了廣泛全子宮切除術(shù)及化療，化療方案均為EP方案，化療療程＜5。

2.3 預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

通過(guò)K-M單因素分析，手術(shù)（P＜0.001）、化療（P=0.018）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.006）以及分期（P=0.014）對(duì)PFS有影響（圖2）。手術(shù)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)OS具有顯著牲影響（P＜0.001，P=0.033，圖3）。年齡、腫瘤大小、病理類型、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、化療療程及放療，對(duì)PFS 和OS 均無(wú)顯著性影響（表2）。多因素分析顯示，手術(shù)（HR=0.036,95%CI:0.004～0.299,P=0.002）、化療（HR=0.014,95%CI:0.001～0.265,P=0.005）是影響PFS 的兩個(gè)獨(dú)立因素。而對(duì)于OS，手術(shù)（HR=0.186,95%CI:0.064～0.536,P=0.002）則是其唯一的獨(dú)立因素（表3）。

表2 NECC單因素分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.2 Univariate analysis of prognostic factors for NECC

表3 NECC 多因素分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.3 Multivariate analyses of prognostic factors for NECC

圖2 單因素分析中對(duì)PFS的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素Fig. 2 Significant prognostic factors of progression-free survival by univariate analysis.

圖3 單因素分析中對(duì)OS的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素Fig. 3 Significant prognostic factors of overall survival by univariate analysis.

3 討論

本研究顯示NECC患者的預(yù)后較差，中位PFS為16 月，中位OS 僅為19 月。有研究發(fā)現(xiàn)I～I(xiàn)IA 期、IIB～I(xiàn)VA期及IVB期的5年疾病特異性生存率分別為36.8%、9.8%和0%［8］，同宮頸鱗癌的5年生存率65%相距甚遠(yuǎn)，表明NECC的惡性程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于宮頸鱗癌。因此分析影響NECC預(yù)后的因素，尋找適合NECC的有效治療方案十分有必要。本研究對(duì)年齡、腫瘤大小、分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)、化療、化療療程、化療方案、放療、盆腔外照射放療、后裝放療進(jìn)行了分析。單因素分析表明，手術(shù)、化療、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及分期對(duì)PFS具有顯著牲影響。手術(shù)和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)OS具有顯著牲影響。多因素分析表明，手術(shù)及化療是影響PFS 的兩個(gè)獨(dú)立因素，手術(shù)是影響OS 的唯一獨(dú)立因素。年齡等其他因素均不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

早期NECC患者通常采用手術(shù)治療，化療及放療更多被用于晚期患者。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，納入的48項(xiàng)研究中有42項(xiàng)采用了手術(shù)聯(lián)合化療的治療模式，其次為以放療為主的治療方案（共有14項(xiàng)研究采用）［1］。有學(xué)者對(duì)1896 例NECC 患者分析發(fā)現(xiàn)，IA2～I(xiàn)IA 期有69.1%的患者接受了手術(shù)治療，而IIB～I(xiàn)VA期的患者中接受手術(shù)的僅有29.1%［10］。有研究使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)503例SCNEC患者分析發(fā)現(xiàn)，同初始行根治性放療相比，初治行廣泛全子宮切除的患者有更長(zhǎng)的OS 率（57.8%vs29.6%）［14］；另一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，接受手術(shù)的患者較未行手術(shù)的患者5年OS率明顯延長(zhǎng)（38.2%vs23.8%，P＜0.001）［8］。而本研究多因素分析同樣顯示，手術(shù)是影響PFS(P=0.002)及OS(P=0.002)的獨(dú)立因素，尤其對(duì)于OS，手術(shù)是其唯一獨(dú)立因素。這一結(jié)果與之前的相關(guān)研究結(jié)論是一致的。因此，我們認(rèn)為手術(shù)是NECC的有效治療手段，尤其是早期患者，更應(yīng)爭(zhēng)取進(jìn)行手術(shù)治療。

既往較多研究認(rèn)為分期是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，早期患者較晚期患者預(yù)后更好［13-16］。本研究中，OS最長(zhǎng)的患者為IB1期，達(dá)102月，隨訪截止時(shí)仍存活；OS最短的患者為IVB期，僅為3月，該患者接受了放化療及貝伐珠單抗等治療后仍死亡。雖然分期在單因素分析中對(duì)PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014），但多因素分析中則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成這種差異的原因，其一可能是樣本量偏小，其二可能由于本研究采取的是FIGO 2018新分期標(biāo)準(zhǔn)，而此前大部分?jǐn)?shù)研究使用的是FIGO 2009版本。新版本的分期除了根據(jù)腫瘤的大小對(duì)I期進(jìn)一步細(xì)化，最特別的是將腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單獨(dú)作為IIIC期。IIIC期的判斷可以為術(shù)前影像學(xué)診斷，也可以為術(shù)后病理學(xué)診斷。我們發(fā)現(xiàn)以FIGO 2009為標(biāo)準(zhǔn)，III期患者共有3例，而采用FIGO 2018版后III期患者增至8例，增加的均為IIIC1期，其中4例是通過(guò)影像學(xué)診斷的。有學(xué)者使用FIGO 2018版對(duì)193例患者進(jìn)行了重新分期，發(fā)現(xiàn)I～I(xiàn)V期的5年生存率分別為64.5%、50.1%、30.2%和3.4%，而IIIC1期患者預(yù)后相對(duì)較好，5年生存率為40%［5］。本研究中IIIC1期的患者至隨訪截止時(shí)，生存率為50%，同既往研究結(jié)論基本一致。

NECC易發(fā)生淋巴及血行轉(zhuǎn)移，早期患者3年內(nèi)治療失敗率達(dá)50%，復(fù)發(fā)患者80%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［17］。同樣，本研究中初治緩解后復(fù)發(fā)的8例患者，6例（75.0%）為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，符合NECC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高的特性。因此，化療在NECC治療中普遍應(yīng)用，即使早期也常聯(lián)合化療。在本研究中，96.7%的患者接受了化療。既往有研究對(duì)1896例NECC患者分析發(fā)現(xiàn)，IA2～I(xiàn)IA期、IIB～I(xiàn)VA期、IVB期患者接受輔助化療的百分比分別為72.9%、89.3%、71.6%，整體化療率達(dá)77.2%［10］?；煼桨冈诟黜?xiàng)研究中不盡相同，但仍以EP方案為一線推薦方案［18］。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，也推薦EP方案或EP聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物［1,5］。本研究中患者使用最多的方案為EP，達(dá)到62.1%。有研究認(rèn)為NECC轉(zhuǎn)移率高，化療療程對(duì)患者預(yù)后有影響。有研究在化療方案均為EP的情況下，術(shù)后化療療程≥5的患者較療程＜5的患者有更好的預(yù)后（P=0.001）［17］，也有學(xué)者認(rèn)為化療療程低于4的患者預(yù)后較差［5］。本研究也將患者是否接受超過(guò)5個(gè)療程化療作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，但兩組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也許提示針對(duì)化療療程需要更大樣本量的進(jìn)一步研究。

由于NECC惡性程度高，放療指征相對(duì)放寬，各研究對(duì)放療作用也有不同觀點(diǎn)。既往認(rèn)為根治性放療的癌癥特異性生存率及OS均較手術(shù)組差，但I(xiàn)II期患者加做后裝放療后OS有所提升（P=0.002），其建議晚期患者行盆腔外照射時(shí)聯(lián)合后裝放療［14］。有學(xué)者認(rèn)為進(jìn)行放療的患者與未行放療的患者5 年生存率無(wú)差異（P=0.115）［14］。但另有研究研究認(rèn)為腫瘤＞4 cm的早期患者，初始行根治性放化療組的預(yù)后優(yōu)于手術(shù)切除組［4］。盡管對(duì)根治性放療觀點(diǎn)不一致，但大多數(shù)研究均認(rèn)為輔助放療并不能使患者獲益［19］。有研究發(fā)現(xiàn)I～I(xiàn)I期患者行廣泛手術(shù)后加行輔助放療并無(wú)獲益，即使對(duì)于有高危因素的患者，例如腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者也同樣無(wú)獲益［17］。在本研究中，80.0%患者接受了放療，包括根治性放療或輔助性放療，其中早期患者占45.8%，晚期患者占54.2%。單因素及多因素分析均認(rèn)為放療對(duì)PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，即使接受了術(shù)后的輔助放療，仍存在放射野內(nèi)局部復(fù)發(fā)情況。輔助放療對(duì)NECC的作用有限這一點(diǎn)，同NECC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、放療敏感度低相關(guān)。

在本研究中，年齡、腫瘤大小、病理及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，這同既往研究結(jié)論一致［5］。但在另一項(xiàng)納入了172例NECC患者的研究中，腫瘤直徑≥4 cm、年齡＞45歲及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯示為獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。有學(xué)者針對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中503例患者的研究也認(rèn)為年齡≥50 歲組預(yù)后較差（P=0.034），但腫瘤大小、種族及淋巴結(jié)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。這些研究的結(jié)論不一致，原因可能在于樣本量及數(shù)據(jù)來(lái)源的差異。

即使NECC患者采用了手術(shù)、放化療聯(lián)合的治療方案，其5年生存率也僅為30%。因此，有必要探索新的治療方案。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)拓?fù)涮婵?、紫杉醇?lián)合貝伐珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)NECC患者的療效優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類為基礎(chǔ)的化療方案［21］。在一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)納武單抗可使復(fù)發(fā)的NECC患者得到持續(xù)性緩解［22-23］。靶向藥物及免疫治療有可能會(huì)使NECC患者受益，但需要更多的試驗(yàn)證據(jù)支持和探索。

綜上所述，本研究通過(guò)回顧性分析NECC患者的臨床病理數(shù)據(jù)及初治方案，追蹤隨訪患者的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)手術(shù)和化療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，盡早手術(shù)及聯(lián)合化療可以改善患者的預(yù)后。本研究的結(jié)論對(duì)于NECC這種發(fā)病率低、惡性程度高的疾病的有一定的參考意義?？紤]到本研究樣本量有限，希望后期能夠增大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，得到論證力度更強(qiáng)的結(jié)論。NECC惡性程度高，除了需要進(jìn)行傳統(tǒng)治療方案的評(píng)估和研究，也需要探索新的治療方式，以求真正改善患者預(yù)后。