肝纖維化無創(chuàng)傷診斷的新方法
——瞬時(shí)彈性成像技術(shù)

袁平戈

肝纖維化存在于大多數(shù)慢性肝臟疾病過程中，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過程，肝纖維化程度越重，危險(xiǎn)度越高、預(yù)后越差。肝纖維化準(zhǔn)確的診斷與有效治療是改善慢性肝病預(yù)后、降低慢性肝病病死率的重要途徑之一。我國肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）推薦意見指出：識別和定量肝纖維化動(dòng)態(tài)評估是判斷病情、決定治療、隨訪療效、評估預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，具有非常重要的臨床意義。

肝臟是一沉默的器官，多數(shù)慢性肝病甚至早期肝硬化可無特異性癥狀、體征，生化指標(biāo)往往無異常，一旦出現(xiàn)明顯癥狀、體征，多數(shù)已有明確肝硬化甚至肝衰竭。

目前肝組織病理學(xué)檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但病理組織學(xué)檢查存在一定局限性：如創(chuàng)傷性，患者依從性差，難以重復(fù)觀察；標(biāo)本誤差，肝臟病變往往不均衡，可出現(xiàn)取樣誤差；標(biāo)本長度不夠，標(biāo)本破碎及觀察者存在觀察誤差。肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物，研究顯示，結(jié)果不可靠。肝纖維化血清學(xué)診斷模型約有30多個(gè)，但大多臨床運(yùn)用有一定的局限性，其特異性和敏感性均有較大差異。常規(guī)的影像學(xué)方法盡管現(xiàn)在應(yīng)用比較廣泛，主要是觀察肝臟結(jié)構(gòu)的改變，所以只能在肝纖維化晚期即發(fā)生肝硬化以及門脈高壓時(shí)出現(xiàn)異常圖像，不能做出早期診斷。所以醫(yī)學(xué)界一直以來在尋找肝纖維化的無創(chuàng)傷性早期診斷方法。

肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)是通過超聲波測量剪切波在肝組織中的傳播速度來推算其硬度。原理是剪切波在組織中的傳播速度為1-10m/s，不同硬度組織中的傳播速度不同，硬度越高，傳播速度越快，傳播速度可衡量組織的硬度。超聲波在組織中的傳播速度為1500m/s以上，超聲波可以用以捕捉剪切波的傳播過程，計(jì)算剪切波的傳播速度，剪波速度可轉(zhuǎn)化計(jì)算成肝臟硬度，單位是kPa，從而判斷肝纖維化程度，具有無創(chuàng)、無痛、快速、安全、易學(xué)、操作簡便、重復(fù)性好、客觀定量的特點(diǎn)。2003年TE在法國開始應(yīng)用于臨床，設(shè)備名稱為FibroScan（FS），2008年批準(zhǔn)FS在中國用于臨床。2010年具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代產(chǎn)品由清華大學(xué)研發(fā)成功， 名為FibroTouch（FT），2012年5月獲得國家批準(zhǔn)上市。經(jīng)過國內(nèi)多家權(quán)威醫(yī)院研究證實(shí)，兩種設(shè)備診斷結(jié)果一致性較高，而且國產(chǎn)FT具有超聲引導(dǎo)、速度快，一把探頭適應(yīng)所有體型等優(yōu)點(diǎn)。國產(chǎn)新型iLivTouch產(chǎn)品MigTE技術(shù)，檢測肝臟體積比其他型號大100倍，且探頭在操作時(shí)固定，可大幅提升檢測可靠性、成功率和檢測速度，該產(chǎn)品已獲中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)。目前TE技術(shù)產(chǎn)品檢測可同時(shí)得到肝臟硬度值(LSM)和超聲衰減參數(shù)值(UAP)，可同時(shí)獲得被檢測者肝臟纖維化程度和脂肪肝情況。

19年來TE在全世界各地迅速推廣應(yīng)用，得到了全球主要臨床指南的認(rèn)可。

1.在病毒性肝炎患者中用于評估病情：慢性乙型和丙型肝炎病情評估是患者管理和治療決定所必須的步驟。在患者就診時(shí)（基線），評估肝纖維化程度是重要環(huán)節(jié)。在疾病治療期和隨訪期中，肝纖維化和肝硬化評估能夠判斷疾病進(jìn)展情況，并間接評估治療應(yīng)答。達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者、正在接受治療的患者和停藥隨訪患者，應(yīng)該在治療和隨訪期間接受疾病的監(jiān)測，監(jiān)測的頻率為至少每年一次。TE 是世界衛(wèi)生組織（WHO）指南推薦的3 種無創(chuàng)檢查中最為可靠的。澳大利亞共識指出：對于未行肝活體組織檢查的慢性乙型和丙型肝炎患者，建議在初次就診時(shí)進(jìn)行TE 或其他非侵入性檢測以判斷肝纖維化程度。對擬開始抗病毒治療而未行肝活體組織檢查的患者，建議進(jìn)行基線肝臟硬度檢測（LSM）。

評估是否需要治療及評價(jià)療效：英國NICE指南將“肝彈性值>6 kPa者”作為CHB 治療適應(yīng)證。TE 可用于評價(jià)治療效果，Lim 等研究顯示：24 周時(shí)LSM較基線下降≥20%是CHB 患者抗病毒療效較好的預(yù)測因素。

TE 檢測對于肝硬化患者預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。如果LSM值隨時(shí)間增加，可能提示患者有肝纖維化或肝硬化，預(yù)后差。在CHB患者，TE 比血清學(xué)標(biāo)志物能更好地預(yù)測進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化。Lee 等研究顯示：LSM值有助于預(yù)測獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的CHB 患者將來發(fā)生肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。與LSM值小于8kPa 相比，8～13 kPa 和大于13 kPa 患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。法國一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究顯示，在CHC 患者，LSM值越高，則5年生存率越低。 Lens等通過計(jì)算平均每年增 長 的 肝 臟 彈 性 數(shù) 值（ DTE），DTE=隨訪時(shí)TE-基線TE/年。研究結(jié)果顯示：3 年患者平均DTE 為0.06 kPa/ 年；發(fā)生肝硬化患者DTE 為0.89 kPa/ 年；無肝硬化患者DTE 為0.02kPa/年。5 年患者中位DTE為0.07 kPa/ 年；發(fā)生肝硬化患者為0.37 kPa/ 年；未發(fā)生肝硬化患者為0.05 kPa/ 年。Cox回歸分析顯示：基線TE≥7 kPa和高DTE 與肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。

2.TE在脂肪性肝病中的應(yīng)用：NAFLD患者評估預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)是纖維化程度。所以NAFLD患者應(yīng)常規(guī)行肝纖維化檢測，尤其是合并代謝綜合征、2 型糖尿病等具有肝纖維化高危因素的患者。TE 可作為低風(fēng)險(xiǎn)患者判定是否出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的首選方法。NAFLD 患者應(yīng)每隔3 年行血清學(xué)標(biāo)志物或TE 檢測用于肝纖維化進(jìn)展的預(yù)后評估。目前常見診斷脂肪肝的方法是B超，B超只能發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性超過30%的患者，無直接數(shù)據(jù)顯示，還易受操作者及設(shè)備等因素影響。UAP是衡量脂肪含量的一個(gè)重要指標(biāo)，有直接數(shù)據(jù)顯示，很容易評估脂肪肝的程度和評估治療效果。沈峰等研究結(jié)果顯示：UAP診斷5%脂肪變的最佳臨界值為269.5dB/m（體重指數(shù)≤25 kg/m2時(shí)），認(rèn)為：（1）UAP診斷肝臟脂肪變的靈敏度很高，可檢出僅有5%的肝臟脂肪變性，特異性高、成功率達(dá)95%，且穩(wěn)定性好；（2）UAP檢測肝臟脂肪變的靈敏度、特異性優(yōu)于其他影像學(xué)技術(shù)；（3）UAP診斷不同程度肝臟脂肪變的閾值不受慢性肝病病因的影響。TE 可用于NAFLD兒童肝纖維化的診斷，特異性、敏感性高。

3.TE對肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測：對于基線LSM 較高或有共存疾病的患者，每1～2 年復(fù)查TE 可能有助于識別和治療更具有侵襲性的疾病。LSM在評估死亡、肝功能失代償、門靜脈高壓并發(fā)癥及HCC等方面的價(jià)值優(yōu)于其在鑒別早期肝纖維化方面的價(jià)值。 澳大利亞共識指出：LSM＞21kPa 時(shí)，可預(yù)測門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。肝靜脈壓力梯度和LSM之間存在合理的相關(guān)性?；€LSML≥14kPa且每年均有增加的患者， 3 年肝臟相關(guān)病死率高達(dá)21.4%。TE 檢測可以用來診斷肝硬化患者食管靜脈曲張程度及預(yù)測食管靜脈曲張出血，診斷食管靜脈曲張破裂出血的敏感度為78%，特異度為89%。韓萍等研究認(rèn)為TE可以有效預(yù)測肝硬化患者發(fā)生腹水的可能性。

4.TE在肝癌預(yù)測中的應(yīng)用：肝臟硬度與肝癌有關(guān)。HCC患者的LSM 值動(dòng)態(tài)變化與HCC 風(fēng)險(xiǎn)水平相一致，持續(xù)的較高水平LSM值顯示更高HCC 風(fēng)險(xiǎn)。 Masuzaki 等研究顯示：LSM 值為10.1 kPa～，HCC 發(fā)生的危險(xiǎn)比為16.7、LSM值為15.1 kPa～，危險(xiǎn)比為20.9、LSM值為20.1 kPa～，危險(xiǎn)比為25.6、LSM值為25.0 kPa以上，危險(xiǎn)比為45.5。 若TE 值結(jié)合年齡、Alb、血清HBV DNA 定量等指標(biāo)建立的LSMHCC評分：0～10 分：發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)較低；11～30 分：有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生HCC。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，初次檢查時(shí)LSM＞24 kPa、12～24kPa 和＜12 kPa 的CHC 患者在5 年內(nèi)發(fā)展為HCC的比例分別為45.1%、9.5%和0.9%。

5.脾硬度測定在慢性肝病中的應(yīng)用：脾硬度測定與肝靜脈壓力梯度具有很好的相關(guān)性。劉芳等研究結(jié)果顯示：（1）肝臟病變程度越重，肝、脾臟LSM 值越高；（2）肝、脾LSM值與食管靜脈曲張程度、門、脾靜脈寬度、脾臟大小呈正相關(guān)，脾臟LSM值的相關(guān)性均高于肝臟LSM值；（3）脾臟LSM 值與白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為脾臟LSM值對門靜脈高壓的診斷更具有臨床意義。

TE檢測以下因素可導(dǎo)致操作失?。喝绺顾?、肥胖、肋間隙過窄等；影響硬度變化的因素有：肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血、進(jìn)食。 操作者熟練程度也可影響結(jié)果。