中藥霧化吸入輔助治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的Meta分析

董群亞 吳琦琪 胡漢通 高宏

1.浙江康復(fù)醫(yī)療中心 杭州 310052 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指患者在建立人工氣道及應(yīng)用機(jī)械通氣48 h以上，或撤機(jī)拔管48 h內(nèi)發(fā)生的肺部感染，是機(jī)械通氣最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，其發(fā)病主要與機(jī)械通氣或外源性氣管插管有關(guān)[2]。VAP不僅會(huì)導(dǎo)致脫機(jī)困難，延長住院治療時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，還會(huì)加劇原發(fā)病進(jìn)展，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[3-4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）機(jī)械通氣患者VAP的發(fā)病率為9.7%～48.4%，病死率高達(dá)21.2%～43.2%[5]。 國外數(shù)據(jù)顯示，ICU患者中VAP的發(fā)病率為2.5%～40.0%。早期診斷、早期治療，避免過度使用抗生素，對(duì)改善VAP的預(yù)后，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用極其重要[6-7]。中藥霧化吸入直接作用于氣道表面感受器，能夠有效抑制炎癥，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，提高治愈率，而且操作方法簡單，不良反應(yīng)少。近年來，多位學(xué)者對(duì)中藥霧化吸入輔助治療VAP進(jìn)行了臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，證實(shí)其臨床療效和患者預(yù)后良好，而且不良反應(yīng)輕微。因此，本文全面檢索了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥霧化吸入輔助治療VAP的RCT進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床提供更充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 已公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 符合VAP診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)制訂的標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫＞38℃或＜36℃；（2）外周血白細(xì)胞＞10.0×109/L或＜4.0×109/L；（3）氣道有膿性痰，并培養(yǎng)出呼吸道病原菌；（4）肺部出現(xiàn)滲出性體征，或聽診聞及干濕性啰音；（5）影像學(xué)檢查肺部出現(xiàn)新的浸潤病變，或原有病變范圍增大[8]。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組采用相同基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組同時(shí)給予中藥霧化吸入。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）臨床總有效率：臨床總有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；（2） 白細(xì)胞水平；（3） 降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平；（4）ICU住院時(shí)間；（5）氧合指數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、病例報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；（2）霧化吸入中藥用于VAP的預(yù)防；（3）中藥給藥途徑非霧化吸入；（4）數(shù)據(jù)無法提取或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）采用其他評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)；（6）回顧性研究；（7）非中、英文語種文獻(xiàn)；（8）試驗(yàn)組采用中成藥治療。

1.2 文獻(xiàn)檢索、篩選及資料提取 檢索時(shí)限均為建庫到2021年4月，英文文獻(xiàn)檢索詞選擇“Traditional Chinese medicine”“Inhalation”“Pneumonia”等；中文文獻(xiàn)檢索詞為“中藥”“吸入”“肺炎”等。計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、 維普數(shù)據(jù)庫 （Database forChinese TechnicalPeriodicals，VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）， 全面收集中藥霧化吸入輔助治療VAP的RCT。以數(shù)據(jù)庫PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

由兩名研究者采用參考文獻(xiàn)管理軟件EndNote進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩選、提取資料并交叉核對(duì)，并追溯研究的參考文獻(xiàn)和報(bào)告，如有分歧，交由第三方協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取主要包括納入文獻(xiàn)的基本資料、試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)分析 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0，通過6大評(píng)價(jià)項(xiàng)目（隨機(jī)方法、分配序列隱藏、盲法實(shí)施、不完整數(shù)據(jù)偏倚、選擇性報(bào)告、其他偏倚）對(duì)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。Meta分析采用RevMan 5.4，顯著性水平設(shè)置為P=0.05，對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若I2≥50%、P≤0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則選擇固定效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比值比 （odds ratio，OR） 和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（mean difference，MD）和95%CI表示。 用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 初檢剔除重復(fù)文獻(xiàn)463篇后，對(duì)余下的1 476篇文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選，最終納入文獻(xiàn)共12篇[9-20]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征 納入的12篇研究[9-20]均來自國內(nèi)，共計(jì)909例VAP患者，其中試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為457例和452例。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12篇文獻(xiàn)[9-20]均提及隨機(jī)分組，其中5篇[9，11，14，17-18]使用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組，1篇[13]使用拋硬幣法隨機(jī)分組，1篇[10]按就診順序號(hào)隨機(jī)分組，其余5篇[12，15-16，19-20]均未說明具體隨機(jī)方法，也未提及隱蔽分組的方法。12篇文獻(xiàn)[9-20]均進(jìn)行了組間基線比較，且基線相似度良好。納入的12篇文獻(xiàn)中4篇[12-14，18]提及藥物不良反應(yīng)，但未進(jìn)行意向性分析，且未提及采取任何措施保證受試者依從性。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖3。

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共7個(gè)研究[9-11，13-14，19-20]報(bào)道了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.91），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=4.27，95%CI（2.53，7.20），P＜0.00001]。 見圖4。

圖4 臨床總有效率Meta分析

2.4.2 白細(xì)胞水平 共6個(gè)研究[9-13，20]報(bào)道了白細(xì)胞水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性較高（I2=58%，P=0.04），進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)刪除莊雅娟等[20]的研究后，異質(zhì)性明顯降低（I2=18%，P=0.30）。其原因可能在于莊雅娟等[20]的研究中VAP為耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致，抗生素選用絕大多數(shù)革蘭陰性菌極為敏感的替加環(huán)素，可能明顯降低白細(xì)胞水平。數(shù)據(jù)合并后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，霧化吸入中藥VAP患者的白細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組[MD=-1.11，95%CI （-1.40，-0.81），P＜0.00001]。見圖5。

圖5 白細(xì)胞水平Meta分析

2.4.3 PCT水平 共6個(gè)研究[10-13，17-18]報(bào)道了PCT水平。 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，霧化吸入中藥可顯著降低VAP患者的PCT水平[MD=-0.49，95%CI（-0.59，-0.40），P＜0.00001]。見圖6。

圖6 PCT水平Meta分析

2.4.4 ICU住院天數(shù) 共5個(gè)研究[14-18]報(bào)道了ICU住院天數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低（I2=27%，P=0.24），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組VAP患者的ICU住院天數(shù)顯著短于對(duì)照組[MD=-2.70，95%CI（-3.13，-2.27），P＜0.00001]。 見圖7。

圖7 ICU住院時(shí)間Meta分析

2.4.5 氧合指數(shù) 共4個(gè)研究[15-18]報(bào)道了氧合指數(shù)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低（I2=33%，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示，試驗(yàn)組氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組[MD=52.07，95%CI（47.44，56.71），P＜0.00001]。 見圖8。

圖8 氧合指數(shù)Meta分析

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的12篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)未提及有無不良反應(yīng)，4篇文獻(xiàn)[12-14，18]提及了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中劉妮妮等[14]研究報(bào)道7例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中惡心嘔吐4例、輕度皮疹2例、胃部不適1例，均無需特殊治療，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，其余3篇文獻(xiàn)未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 敏感性分析與發(fā)表偏倚 選取“臨床總有效率”這一指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，通過倒漏斗圖顯示兩側(cè)對(duì)稱性差，明顯偏向左側(cè)，提示納入研究存在發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 臨床總有效率比較漏斗圖

3 討論

VAP是最常見的醫(yī)院內(nèi)感染之一，不僅會(huì)延長患者ICU住院時(shí)間，而且明顯增高患者病死率，可高達(dá)14%～50%[8]，若伴有2種或2種以上病原菌感染及多重耐藥菌感染，患者的病死率將增加至75%，嚴(yán)重威脅患者的生命[21]。中藥霧化吸入治療VAP療效顯著，而且操作簡便，不良反應(yīng)少。經(jīng)過辨證論治，針對(duì)患者不同的證型，予以不同的中藥煎劑霧化吸入治療，能夠達(dá)到清宣肺氣、止咳平喘的目的。

本次Meta分析共納入12項(xiàng)研究，總病例數(shù)909例，包括試驗(yàn)組457例、對(duì)照組452例，比較了中藥霧化吸入聯(lián)合基礎(chǔ)治療與單純基礎(chǔ)治療的臨床總有效率和預(yù)后情況。分析結(jié)果提示，與基礎(chǔ)治療比較，中藥霧化吸入聯(lián)合基礎(chǔ)治療能夠提高療效，且不良反應(yīng)輕微，顯示了中藥霧化吸入在肺部重癥感染領(lǐng)域的應(yīng)用前景及安全性。具體而言，中藥霧化吸入治療的臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且能夠提高患者氧合指數(shù)，降低白細(xì)胞、PCT水平，縮短ICU住院時(shí)間。

本研究存在一定的局限性：（1）漏斗圖提示存在潛在的發(fā)表偏倚，說明應(yīng)謹(jǐn)慎看待中藥霧化吸入的臨床療效；（2）納入的所有文獻(xiàn)均未實(shí)施分配隱藏和盲法，個(gè)別文獻(xiàn)未明確如何產(chǎn)生隨機(jī)序列；（3）均為單中心研究，樣本量偏少。

綜上所述，本研究提示聯(lián)合中藥霧化吸入輔助治療VAP患者，可提高臨床療效并改善預(yù)后，且不良反應(yīng)輕微，值得臨床推廣。但由于本研究的局限性，仍需設(shè)計(jì)大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床RCT進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。另外，本研究僅納入了較常規(guī)的觀察指標(biāo)，未來的研究可進(jìn)一步納入肺功能、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ、臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score，CPIS）等觀察指標(biāo)，以利于得出更客觀的分析結(jié)果。