牛曉露，劉 麗，李合華

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新鄉(xiāng) 453100)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)起病較急且病情危重，已經(jīng)成為神經(jīng)內(nèi)科常見的急危重癥。研究顯示[1-4]，血小板黏附與聚集、腦血管內(nèi)皮損傷、一氧化氮及炎癥因子等在ACI的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。研究證實[5]，炎癥因子如白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等均是ACI患者不良預后的預測指標。曲美他嗪屬于口服代謝類藥物，能促進一氧化氮釋放、擴張腦血管等[6-7]，同時還能減少血小板聚集、抑制動脈斑塊形成[8]。本課題組前期研究結果證實，曲美他嗪治療ACI臨床療效顯著[9]。本研究在前期研究的基礎上，進一步探討曲美他嗪輔助治療ACI患者的臨床療效及相關機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月～2019年6月就診于本院神經(jīng)內(nèi)科的108例ACI患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各54例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、既往病史、發(fā)病至入院時間、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。采用NIHSS評分評估ACI病情輕重，輕度為0～9分，重度為10～20分，極重度為21分以上[10]。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理批號：LL-20180220)，入組患者均知曉本研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

納入標準：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中有關ACI的診斷標準[2]，并經(jīng)過頭顱CT或MRI確診者。② 發(fā)病時間超過2天者。③ 無溶栓指征者。④ 臨床資料完整者。

排除標準：① 合并出血性疾病、肝腎功能不全、急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者。② 對曲美他嗪過敏者。③ 中斷治療者。

1.2 治療方法

對照組給予阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A，國藥準字J20171021，規(guī)格100 mg)、辛伐他汀片(國藥集團工業(yè)有限公司，國藥準字H20103418，規(guī)格20 mg)、血栓通注射液(麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z44020284，規(guī)格5 ml∶175 mg)、奧拉西坦注射液(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20184000，規(guī)格20 ml∶4 g)等藥物綜合治療，同時檢測患者血壓、血糖等變化。觀察組在對照組基礎上給予鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字H20055465，規(guī)格20 mg]口服治療，20 mg/次，tid。兩組均治療15天。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

采用NIHSS評分評估兩組臨床療效，NIHSS評分減少91%～100%、46%～90%、18%～45%和0%～17%分別表示治愈、顯效、有效和無效?？傆行?(治愈病例+顯效病例+有效病例)/總病例×100%。

1.3.2內(nèi)皮細胞功能

血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(soluable Thrombomodulin，sTM)主要由血管內(nèi)皮細胞分泌，可反映血管損傷的嚴重程度。于治療前和治療后抽取患者空腹外周靜脈血4 ml，4 ℃離心5 min，收集上層血清置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測vWF、sTM水平，具體操作步驟按照ELISA試劑盒內(nèi)說明書進行，試劑盒購自美國R&D公司。

1.3.3炎癥因子水平

采用ELISA法檢測血清炎癥因子(IL-6、IL-17、TNF-α)水平，具體操作步驟按照ELISA試劑盒內(nèi)說明書進行，試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司。

1.3.4不良反應

記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、蕁麻疹等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=54，n(%)

2.2 內(nèi)皮細胞功能

治療前，兩組vWF、sTM水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組vWF、sTM水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后內(nèi)皮細胞功能比較

2.3 炎癥因子水平

治療前，兩組IL-6、IL-17、TNF-α水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組IL-6、IL-17、TNF-α水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前和治療后炎癥因子水平比較

2.4 不良反應

治療期間，兩組不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表5 兩組不良反應比較 n=54，n(%)

3 討論

曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物，可保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，是臨床上常用的抗心絞痛藥物。研究報道[6-8]，曲美他嗪可有效減輕血管內(nèi)皮細胞損傷、擴張腦血管、抑制血小板聚集，從而減少動脈斑塊的形成、減少炎癥因子的釋放等。動脈斑塊、炎癥狀態(tài)、腦血管內(nèi)皮細胞功能的損傷均是ACI發(fā)生發(fā)展的重要因素[11]。許春奇等[7]開展的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪能降低ACI患者NIHSS評分及炎癥因子超敏C反應蛋白水平，還具有抗血栓作用。本研究中，曲美他嗪輔助治療后，總有效率升高，且不良反應總發(fā)生率與對照組相比無統(tǒng)計學差異。提示曲美他嗪具有治療ACI的潛在作用。

vWF和sTM是腦血管內(nèi)皮細胞損傷的重要血清學標志物[12-13]，是血管內(nèi)皮細胞分泌的重要血管活性物質(zhì)，在ACI的發(fā)病機制中起到重要作用。vWF屬于一種糖蛋白，能引起血小板的激活與釋放，繼而促進血栓的形成[14]。sTM在血管內(nèi)皮細胞受到損傷時釋放入血，具有代償性抗凝作用[15]。vWF和sTM水平越高，說明血管內(nèi)皮損傷越嚴重。張琦等[16]研究表明，ACI患者血漿vWF和sTM水平升高，且vWF和sTM診斷ACI的臨床效能顯著，敏感度和特異度均達到75%以上。提示vWF和sTM在ACI的發(fā)病中作用顯著。本研究中，曲美他嗪輔助治療后ACI患者vWF和sTM水平降低，說明曲美他嗪具有改善血管內(nèi)皮細胞功能的作用。高鵬等[17]研究證實曲美他嗪能降低vWF水平，與本研究報道結果一致。檢索文獻發(fā)現(xiàn)，關于曲美他嗪對sTM水平的影響報道較少。本研究首次證實曲美他嗪能降低ACI患者sTM水平。

綜上所述，曲美他嗪輔助治療ACI，能有效提高臨床療效，可能與其改善血管內(nèi)皮細胞功能和降低炎癥因子水平有關。但本研究樣本量較小，在未來可考慮開展曲美他嗪治療ACI的隨機對照試驗進一步驗證此結果。