桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷對(duì)急性踝關(guān)節(jié)損傷患者致痛物質(zhì)、腫脹程度及炎癥因子的影響

王 磊 戴春宏 呂 昊 王昌雷

（安徽省蕪湖市第五人民醫(yī)院，安徽省皖南康復(fù)醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

踝關(guān)節(jié)為下肢重要的負(fù)重關(guān)節(jié)在外力作用下踝關(guān)節(jié)及其周圍韌帶、肌肉承受力容易超出正常生理耐受范圍而出現(xiàn)急性踝關(guān)節(jié)損傷[1-2]。該病在青壯年及由骨質(zhì)疏松的老年人中均較常見，主要以踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動(dòng)受限為表現(xiàn)，若得不到及時(shí)有效的治療可引起韌帶重塑、過度松弛而導(dǎo)致踝關(guān)節(jié)失穩(wěn)引起創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)行走功能障礙而對(duì)患者日常生活造成影響[3-4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于急性踝關(guān)節(jié)損傷主要以限制運(yùn)動(dòng)、消腫、止痛等對(duì)癥治療為主，但效果有限。中醫(yī)學(xué)雖無急性踝關(guān)節(jié)損傷一說，但根據(jù)該病癥狀可將其歸為“筋傷”“筋痹”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為筋傷后瘀血留滯，影響經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行故發(fā)為痛、為腫，并出現(xiàn)功能障礙，對(duì)于該病的治療應(yīng)以活血化瘀、行氣通絡(luò)止痛為主，桃紅四物湯為調(diào)經(jīng)要方之一，最初主要用作婦科調(diào)經(jīng)使用，后世醫(yī)家發(fā)現(xiàn)該方對(duì)于急性筋傷效果顯著[5-6]。本研究使用桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷這一傳統(tǒng)外治法治療急性踝關(guān)節(jié)損傷獲得滿意結(jié)果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的踝部外傷史，單側(cè)患?。辉趽p傷后出現(xiàn)明顯的踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、皮下瘀斑；壓痛明顯；中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣滯血瘀證的相關(guān)診斷；經(jīng)X線檢查除外骨折及脫位；患者已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他骨關(guān)節(jié)疾病者；對(duì)治療藥物過敏者；開放性踝關(guān)節(jié)損傷者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選擇2018年2月至2020年4月在本院接受治療的急性踝關(guān)節(jié)損傷（氣滯血瘀證）患者96例進(jìn)行研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組各48例。其中對(duì)照組男性29例，女性19例；年齡18～62歲，平均（43.18±6.29）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.92～25.77 kg∕m2，平均（23.17±3.02）kg∕m2；損傷部位為左側(cè)27例，右側(cè)21例；內(nèi)翻型損傷41例，外翻型損傷7例；受傷時(shí)間1～6 d，平均（3.29±1.04）d。觀察組男性32例，女性16例；年齡19～64歲，平均（42.91±6.33）歲；BMI指數(shù) 18.84～25.60 kg∕m2，平均（23.09±3.11）kg∕m2；損傷部位為左側(cè)29例，右側(cè)19例；內(nèi)翻型損傷43例，外翻型損傷5例；受傷時(shí)間1～7 d，平均（3.22±1.06）d。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對(duì)照組：患者給予抬高患肢、冰袋外敷患處（受傷24 h內(nèi)）、限制活動(dòng)，注射用七葉皂苷鈉（武漢普生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057826，規(guī)格：5 mg∕支）5 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次。觀察組則在此基礎(chǔ)上加以桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷治療，口服藥物：熟地黃、全當(dāng)歸各15 g，白芍、紅花、桃仁、丹參各10 g，川芎8 g，澤瀉、茯苓皮各5 g，炙甘草3 g。加水400 mL煎至200 mL。外敷藥物：大黃、側(cè)柏葉各200 g，黃柏、澤蘭、薄荷各100 g打粉后以適量蜜糖及溫水調(diào)成膏狀在患處涂抹均勻，并以綿紙覆蓋后繃帶固定。兩組患者均在治療7 d后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察項(xiàng)目 1）中醫(yī)證候評(píng)分：治療前后按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中氣滯血瘀證的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，各主癥0～6分，各次癥0～3分，得分越高病情越嚴(yán)重。2）踝關(guān)節(jié)功能：治療前后采用，Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分進(jìn)行測(cè)評(píng)，該評(píng)分包括疼痛、行走及穩(wěn)定3個(gè)部分，每個(gè)部分15分，得分越高功能越好。3）腫脹程度：在治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中軟組織癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前后兩側(cè)踝關(guān)節(jié)中心徑差值。4）致痛物質(zhì)、炎癥因子：在治療前后抽取患者空腹外周靜脈血4 mL，以3 000 r∕min離心15 min后分取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者致痛物質(zhì)（P物質(zhì)、5-羥色胺及去甲腎上腺素）及炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）]水平進(jìn)行檢測(cè)。5）不良反應(yīng)：記錄并比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[8]擬定。痊愈：踝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分下降≥90%，腫脹、疼痛等癥狀消失。有效：踝關(guān)節(jié)功能明顯緩解，Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分下降≥60%，＜90%，腫脹、疼痛等癥狀有所緩解。無效：踝關(guān)節(jié)功能、癥狀改善不明顯甚至加重，Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分下降＜60%，甚至增加。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、踝關(guān)節(jié)功能及腫脹程度比較 見表2。治療后兩組中醫(yī)主癥評(píng)分、次癥評(píng)分、Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分及腫脹程度均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、踝關(guān)節(jié)功能及腫脹程度比較（±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、踝關(guān)節(jié)功能及腫脹程度比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)期比較，△P＜0.05。下同。

組別 時(shí)間觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候評(píng)分（分）主癥15.08±2.21 9.11±1.51*△15.27±2.19 12.04±1.84*次癥10.17±2.21 6.85±1.38*△10.25±2.33 8.11±2.04*Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分（分）34.95±8.15 22.67±6.39*△35.82±8.33 27.02±7.24*腫脹程度（cm）3.11±1.07 2.03±0.38*△3.27±1.03 2.51±0.64*

2.3 兩組治療前后致痛物質(zhì)水平比較 見表3。兩組患者血清P物質(zhì)、5-羥色胺及去甲腎上腺素水平均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后致痛物質(zhì)水平比較（ng∕mL，±s）

表3 兩組治療前后致痛物質(zhì)水平比較（ng∕mL，±s）

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后血清P物質(zhì)239.77±55.16 141.25±25.97*△242.18±52.09 193.82±33.76*5-羥色胺913.64±113.85 602.17±89.57*△920.17±102.75 731.02±96.23*去甲腎上腺素539.72±60.08 259.83±40.02*△542.13±59.86 351.94±42.17*

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表4。治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（pg∕mL，±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（pg∕mL，±s）

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α 320.88±59.74 137.95±38.84*△313.25±61.93 229.83±42.76*hs-CRP 7.16±1.88 4.92±1.03*△7.22±1.93 6.39±1.37*IL-6 10.54±1.83 5.89±1.36*△10.71±2.08 7.72±1.85*

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組共出現(xiàn)2例（4.17%）不良反應(yīng)，皮疹1例，胃腸道不適1例，觀察組共出現(xiàn)3例（6.25%）不良反應(yīng)，皮疹1例，胃腸道不適2例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

急性踝關(guān)節(jié)損傷約占肌肉骨骼系統(tǒng)損傷的25%，臨床上以外側(cè)韌帶損傷較為常見，在治療方法上主要采取保守治療為主，西醫(yī)常規(guī)療法主要有抬高患肢、冷敷、加壓包扎為主，但效果有限。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性踝關(guān)節(jié)損傷屬于“筋傷”的范疇，在《圣濟(jì)總錄，傷折門》中寫道“若因傷折，內(nèi)動(dòng)經(jīng)絡(luò)，血行之道不得宣通，瘀結(jié)不散，則為腫為痛，治宜除去惡瘀，使氣血流通，則可以復(fù)元也”，可見古人認(rèn)為治療該病應(yīng)以活血化瘀、行氣止痛為主。根據(jù)上述認(rèn)識(shí)本研究采用桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷的方法進(jìn)行治療[9-10]。桃紅四物湯是清代醫(yī)家吳謙所提出，該方是在四物湯基礎(chǔ)上加以桃仁、紅花組成，具有活血化瘀、行氣補(bǔ)血的作用，藥物外敷為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常用的外治療法，將藥物在患處外敷可使其經(jīng)皮膚、孔竅、經(jīng)絡(luò)進(jìn)入機(jī)體而發(fā)揮作用，為中醫(yī)骨傷科常用療法[11]。

急性踝關(guān)節(jié)損傷可致?lián)p傷部位周圍組織受損，創(chuàng)傷部位的皮肉及筋骨間泛溢而致瘀血阻滯、氣機(jī)不暢，出現(xiàn)腫脹、瘀血、疼痛、踝關(guān)節(jié)功能受限等表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示：觀察組總有效率為93.75%，高于對(duì)照組的79.17%，且治療后中醫(yī)主癥評(píng)分、次癥評(píng)分、Baird-Jackon踝關(guān)節(jié)評(píng)分及腫脹程度均明顯下降，但觀察組下降幅度更大。桃紅四物湯最早用于婦女月經(jīng)先期瘀血者，后世醫(yī)家發(fā)現(xiàn)該方在骨傷科氣滯血瘀證患者中同樣具有顯著的療效。方中桃仁、紅花共為君藥，桃仁苦、平、質(zhì)潤，具有活血祛瘀的作用，凡瘀血諸證均可用，紅花則辛散溫通，長于活血通經(jīng)、祛瘀止痛，常用于內(nèi)外婦傷各種活血方中，兩者配伍一升一降，一散一收，可使活血祛瘀作用增強(qiáng)，并有活血生新、消腫止痛的作用，加上熟地黃可補(bǔ)血養(yǎng)陰、益精填髓，當(dāng)歸可補(bǔ)血、活血，補(bǔ)陰腫之陽、川芎則可理血中之氣，起到氣行則血行的作用，芍藥可養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，丹參可活血祛瘀，痛經(jīng)止痛，茯苓皮、澤瀉則可利水滲濕、消腫，有助于減輕局部水腫，甘草可緩急止痛，調(diào)和諸藥；縱觀全方以活血祛瘀為核心，輔以養(yǎng)血、行氣、消腫之品，諸藥配合具有去瘀血、生新血、暢氣機(jī)、消水腫的作用[12-13]。外敷藥物方面：大黃具有清熱解毒、涼血、化瘀的作用，側(cè)柏葉則可止血、涼血，黃柏可瀉火解毒，澤蘭可活血通經(jīng)、消腫止痛，薄荷可清熱瀉火，并有一定的止痛作用。藥物外敷與內(nèi)服配合使用可加速患者水腫、疼痛等癥狀的緩解，提高療效[14-15]。

急性踝關(guān)節(jié)損傷后癥狀緩解及功能恢復(fù)與多方面的因素有關(guān)，急性損傷后可使局部組織受損而出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，TNF-α為臨床常用的炎癥指標(biāo)，研究顯示該指標(biāo)參與維持血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并可通過激活NF-κβ信號(hào)通路而誘導(dǎo)其他炎癥因子的釋放而加重局部組織的缺血、缺氧；hs-CRP為急性相反應(yīng)蛋白的一種，在炎癥反應(yīng)的早期該指標(biāo)即有明顯的升高，臨床常用于早期炎癥反應(yīng)程度的評(píng)估；IL-6則由TNF-α所誘導(dǎo)產(chǎn)生，研究顯示該指標(biāo)具有一定的血管內(nèi)皮毒性，可用于反映急性踝關(guān)節(jié)損傷后炎癥狀態(tài)，同時(shí)該指標(biāo)是引起患者出現(xiàn)發(fā)熱、凝血等病理改變的主要因子，上述指標(biāo)可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，故選為指標(biāo)[16]。另外急性踝關(guān)節(jié)損傷后劇烈的疼痛為常見癥狀，過去主要采用視覺模擬評(píng)分（VAS）等量表法進(jìn)行評(píng)估，不利于揭示中醫(yī)藥治療急性踝關(guān)節(jié)損傷作用機(jī)制，因此本研究選擇血?dú)庵峦次镔|(zhì)作為指標(biāo)。血清P物質(zhì)是由膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元所產(chǎn)生，正常情況下其該指標(biāo)血清水平較低，在受外界刺激后可釋放入血而使其血清水平驟升，同時(shí)血清P物質(zhì)還可經(jīng)G蛋白偶聯(lián)體介導(dǎo)突促傳遞以增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞的敏感性而促進(jìn)疼痛的傳遞；5-羥色胺則不但可激活受傷性感受器，還可促進(jìn)脊髓及外周相關(guān)受體而傳遞疼痛；去甲腎上腺素則可通過作用于其轉(zhuǎn)速受體而降低患者痛閾值，引發(fā)疼痛[17]。本研究結(jié)果顯示：兩組患者血清P物質(zhì)、5-羥色胺及去甲腎上腺素水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大且治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，提示桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷治療急性踝關(guān)節(jié)損傷的作用機(jī)制可能與緩解炎癥反應(yīng)，降低致痛物質(zhì)水平有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示：桃仁中的苦杏仁苷、野櫻苷，熟地黃中的毛蕊花糖苷，白芍中的芍藥苷、兒茶素，紅花中的羥基紅花黃色素A等活性物質(zhì)均具有較強(qiáng)的抗炎作用，加上外敷藥物以溫水調(diào)制后可通過溫?zé)嶂κ咕植棵?xì)血管開放，有助于促進(jìn)藥物中的活性物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收，加上溫?zé)嶙饔每杉铀傥⒀h(huán)使局部的炎癥因子及血清致痛物質(zhì)被吸收而起到緩解炎癥、鎮(zhèn)痛作用，但對(duì)于其具體分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究[18-19]。不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，具有較高的安全性。

綜上所述，西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予桃紅四物湯加減聯(lián)合藥物外敷較單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療可有效提高急性踝關(guān)節(jié)損傷患者臨床療效，改善中醫(yī)證候、踝關(guān)節(jié)功能，降低致痛物質(zhì)、炎癥因子水平，緩解疼痛程度且具有較高的安全性。