王曉煒， 岳小強

海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003

晚期胃癌是指腫瘤組織已侵犯胃漿膜層或突破漿膜層發(fā)生漿膜外轉(zhuǎn)移的腫瘤疾病，患者多表現(xiàn)出體質(zhì)量減輕、上腹部疼痛、食欲減退等癥狀[1-2]。目前，多對晚期胃癌患者給予手術聯(lián)合化療治療或直接化療治療。臨床經(jīng)驗顯示，化療治療的臨床療效雖高于其他治療方式，但存在嚴重的毒副作用，加之疾病對身體的影響，導致患者難以完成治療[3]。近年來有研究[4]發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)的基礎上給予中醫(yī)聯(lián)合治療，可在提高臨床療效的前提下，減少化療毒副作用。筆者課題組在長期臨床實踐基礎上創(chuàng)制了針對晚期胃癌的滋陰化痰方[5]，本研究旨在探討其聯(lián)合化療針對晚期胃癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2011年3月—2017年10月本院收治的晚期胃癌患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為化療組和中西醫(yī)結(jié)合組，每組各40例患者。

1.2 納入標準 (1)根據(jù)《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[6]診斷為晚期胃癌，并經(jīng)病理組織學確診；(2)結(jié)合CT、MRI等影像學或脫落細胞學、穿刺活組織檢查等診斷為不可切除的晚期胃癌，且存在至少1個可重復測量的病灶；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分，預計生存期≥6個月；(4)經(jīng)胃癌多學科協(xié)作組評估適合接受化療；(5)患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 (1)已知對試驗藥或其中任何相關成分有過敏史者；(2)近1個月內(nèi)參加其他臨床試驗的患者；(3)合并心腦血管疾病患者；(4)合并嚴重肝、腎功能異常者；(5)合并嚴重造血系統(tǒng)異常者；(6)嚴重精神疾病患者；(7)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤疾病患者。

1.4 治療方法 化療組：首先選用SOX方案[d1奧沙利鉑(海正藥業(yè),國藥準字H20093487)100 mg/m2靜脈滴注；d1～d14替吉奧膠囊(恒瑞醫(yī)藥,國藥準字H20100135)，體表面積<1.25 m2者，40 mg/次，體表面積≥1.25 m2者，60 mg/次，均口服，2次/d，21 d為1個療程]?；颊咧辽偻瓿?個療程的治療，每2個療程后評價1次療效，疾病進展者換用替吉奧膠囊(S-1)+多西他賽或CapeOX[d1奧沙利鉑(130 mg/m2)靜脈滴注+d1～d4卡培他濱(850～1 000 mg/m2)2次/d，口服]為主的方案。4個療程后病情控制者繼續(xù)采用S-1或卡培他濱單藥維持，每3周重復，至不能耐受或耐藥。

中西醫(yī)結(jié)合組：在化療基礎上聯(lián)合中藥湯劑滋陰化痰方，1劑/d，早晚分2次服用，共治療12周。滋陰化痰方基本方：百合30 g、制半夏15 g、白花蛇舌草30 g。隨證加減：脾胃氣虛者加炙黃芪15 g、炒白術15 g、茯苓15 g；兼脾胃虛寒再加炮附子6 g、干姜6 g；胃陰不足者加玉竹15 g、制黃精15 g、北沙參15 g；血虛者加黨參15 g、當歸15 g、雞血藤30 g；脾胃氣滯者加枳殼15 g、木香9 g、砂仁6 g；濕邪內(nèi)阻加蒼術15 g、厚樸15 g、藿香15 g；瘀血阻絡加九香蟲6 g、五靈脂10 g、莪術15 g；癌毒熾盛加天龍6 g、蜂房9 g、干蟾皮6 g。隨癥加減：噯氣加代赭石15 g；反酸加急性子9 g；嘈雜加海螵蛸30 g；出血加三七6 g；納呆加山楂炭30 g；腹水加商陸15 g。

1.5 觀察指標 (1)臨床療效：于治療12周后依據(jù)RECIST標準評估患者的治療效果。完全緩解(CR)：腫瘤消失，患者癥狀體征消失；部分緩解(PR)：腫瘤直徑減小50%以上，患者癥狀明顯減輕；穩(wěn)定(SD)：腫瘤直徑縮小50%以內(nèi)，或增大25%以內(nèi)；進展(PD)：治療效果未能達到SD。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD，客觀有效率(RR)=CR+PR。(2)中醫(yī)癥狀積分：根據(jù)患者治療前及治療12周后主、次癥嚴重程度進行評價[7]。主、次癥根據(jù)嚴重程度分別積2～6分和1～3分，總分為主、次癥得分相加之和。(3)生活質(zhì)量：采用Karnofsky活動狀況量表(Karnofsky performance status，KPS)評價患者治療前及治療12周后的體力狀態(tài)。(4)免疫功能：采用熒光流式細胞儀(Countstar公司；型號: Rigel)檢測患者治療前及治療12周后的外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+細胞)。(5)腫瘤炎性因子：采用ELISA法檢測患者治療前及治療12周后的低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-10(IL-10)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平。HIF-1α、TNF-α ELISA檢測試劑盒由Origene公司生產(chǎn)(批號：EA100134、EA100147、EA100150、EA100119)，IL-10、MCP-1 ELISA檢測試劑盒由四正柏生物科技有限公司生產(chǎn)(批號：LHK601-7、LHK601-10)。(6)預后：采用電話隨訪的方式，每3個月對患者生存情況進行隨訪，隨訪時間為入組后3年或截至死亡時間。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 根據(jù)納入排除標準，本研究共納入Ⅳ期胃癌患者80例，兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 兩組臨床療效比較 中西醫(yī)結(jié)合組RR高于化療組(P<0.05)，兩組DCR對比差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表 1 兩組一般資料比較

表 2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、KPS評分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分、KPS評分對比差異無統(tǒng)計學意義。兩組治療后中醫(yī)癥候積分低于治療前，且中西醫(yī)結(jié)合組低于化療組(P<0.05)。中西醫(yī)結(jié)合組治療后KPS評分較治療前明顯改善，且高于同期化療組水平(P<0.05，表3)。

表 3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分及KPS評分比較

2.4 兩組治療前后免疫功能指標比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值對比差異無統(tǒng)計學意義。中西醫(yī)結(jié)合組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值大于治療前，且大于化療組(P<0.05，表4)。

2.5 兩組治療前后腫瘤炎癥因子水平比較 兩組治療前HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平對比無明顯差異；兩組治療后HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平低于治療前，且中西醫(yī)結(jié)合組低于化療組(P<0.05，表5)。

2.6 兩組預后比較 兩組1年、2年、3年生存率對比差異無統(tǒng)計學意義，中西醫(yī)結(jié)合組與化療組中位OS分別為20.15個月、16.7個月(表6、圖1)。

表 4 兩組治療前后免疫功能指標比較

表 5 兩組治療前后腫瘤炎癥因子水平比較 ρB/(ng·L-1)

表 6 兩組預后比較 n(%)

圖 1 兩組生存曲線

3 討 論

胃癌是我國常見惡性腫瘤。由于我國胃癌早期篩查體系尚需完善，多數(shù)病例在確診時已是中晚期，治療效果和整體預后較差，Ⅳ期不能手術胃癌患者5年生存率僅為25%[8-11]。近年來，中醫(yī)藥在參與胃癌綜合治療中的價值與地位越來越受到重視。滋陰化痰方是我科針對晚期胃癌陰虛痰凝基本病機[12]所創(chuàng)立的基本方。方中百合善養(yǎng)陰、清心、安神，《本經(jīng)》言其“主邪氣腹脹、心痛。利大小便，補中益氣”，《綱目拾遺》謂其“清痰火，補虛損”，用之益胃以扶正、化痰以祛邪，為方中君藥；半夏降氣和胃、燥濕化痰，助君藥降氣和胃、化痰散結(jié)，為方中臣藥；白花蛇舌草善清熱解毒利濕，以絕痰之來源，為方中佐藥。三藥合用，共奏滋胃陰、和胃氣、化痰濕、抗腫瘤之功。本研究將其作為主方隨證加減用于晚期胃癌的治療，臨床療效確切。

現(xiàn)代藥理表明，百合中秋水仙堿可通過抑制腫瘤細胞有絲分裂，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，同時可增強化療藥物的抗癌效果[13]。百合能升高外周血白細胞數(shù)量，并能提高機體免疫力，百合多糖可促進淋巴細胞增殖轉(zhuǎn)化，可增強機體免疫功能[14]。半夏多糖具有較強的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活活性，能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和分泌作用，抑制腫瘤增殖及分化，另外其能誘導、活化多形核白細胞，進而起到破壞腫瘤細胞的作用[15]。白花蛇舌草可通過抑制腫瘤細胞能量代謝，來減慢腫瘤生長速度[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組的RR明顯高于化療組，治療后患者的胃脘滿悶、嘔吐痰涎、腹脹便溏等中醫(yī)癥候積分明顯降低，生活質(zhì)量明顯改善，說明中西醫(yī)結(jié)合組整體療效優(yōu)于單純的西藥化療，且能改善患者胃痛胃脹、腹脹便溏等癥狀，提高患者生存質(zhì)量。這主要是因為方中半夏水煎醇沉液能減少胃液分泌，抑制胃蛋白酶活性，保護胃黏膜，促進胃黏膜修復，進而可減輕腹痛等癥狀。患者臨床癥狀的減輕，可進一步提高其對治療的耐受程度，并有助于改善患者生活質(zhì)量。

腫瘤進展和化療一方面會引起相關組織損傷和炎性通路激活，進而抑制機體對腫瘤的殺傷能力[18-20]，一方面又會降低機體免疫功能，使腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)視[21]。本研究顯示，晚期胃癌患者存在不同程度免疫功能的紊亂，而在給予中西醫(yī)結(jié)合或化療后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值則明顯上升，且中西醫(yī)結(jié)合組的改善水平更為明顯，提示聯(lián)合治療提高免疫功能，進而增強對腫瘤的殺傷能力，可能是滋陰化痰方發(fā)揮治療效應的重要內(nèi)在機制之一。另外，本研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合組治療后的HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平低于化療組，表明聯(lián)合治療可減輕機體炎癥水平。這主要是因為百合、白花蛇舌草等能抑制腫瘤增殖，減輕腫瘤增殖引起的炎癥反應；半夏多糖可激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和分泌作用，并能降低機體TNF-α等細胞因子水平，進而可改善機體炎癥狀態(tài)。

綜上所述，滋陰化痰方聯(lián)合化療可提高患者化療緩解率，減少其臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，提高免疫功能，并可能對生存期有一定延長作用。但本研究納入病例數(shù)相對較少，且為開放性的對照研究，其更準確的結(jié)果還有待于后期更加嚴謹、細致和大樣本的臨床試驗予以證實。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。