藥品末端配送的質(zhì)量風(fēng)險管理分析

文/李雙梅 王丹露 張得志 王星星 胡秋雨

一、引言

（一）概述。醫(yī)藥冷鏈物流，是為保證冷藏藥品、疫苗、IVD（體外診斷產(chǎn)品）等冷藏醫(yī)藥品的有效性而進行的產(chǎn)品從生產(chǎn)企業(yè)到消費者之間的流通全過程，涉及冷藏冷凍類、易腐類醫(yī)藥品在生產(chǎn)、加工、儲藏、運輸、配送、銷售、使用等環(huán)節(jié)[1]。我國冷鏈藥品運輸溫度要求分為3個溫度段：2-8℃、-20℃、-50℃，對于2-8℃的藥品，如果運輸時實際溫度為0℃，就可判定為冷凍過度。而末端配送指藥品配送的“最后一公里”，由于基層配送人員對藥品性質(zhì)不夠了解、忽視末端配送環(huán)節(jié)、運輸設(shè)備簡陋等原因，易產(chǎn)生漏洞。風(fēng)險管理原則被用于許多業(yè)務(wù)領(lǐng)域，包括金融、制造業(yè)、保險、職業(yè)安全、公共衛(wèi)生、藥物警戒以及監(jiān)管這些行業(yè)的機構(gòu)。據(jù)觀察，制藥供應(yīng)鏈運作期間的大多數(shù)風(fēng)險都是由于流程、人員和職能管理不善造成的內(nèi)部風(fēng)險，可以通過適當(dāng)?shù)木徑鈶?zhàn)略來管理。

（二）文獻綜述。于輝[2]分析了風(fēng)險管理在冷鏈藥品質(zhì)量管理中的運用。鄒向陽，何秋月[3]對質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的運用進行了研究。李雪菲得出了專車專用、溫度控制、運輸時間是藥品冷鏈運輸最重要的三個維度，也是藥品冷鏈運輸過程風(fēng)險的主要來源。趙瑞，夏聰華[4]提出當(dāng)前疫苗的流通從硬件上已基本能滿足全程溫控的要求，但溫度記錄信息間斷、重要信息傳遞差錯、單證信息不規(guī)范等操作層面及管理層面的問題依然十分突出。劉加夢，彭紹亮[5]等建立了基于區(qū)塊鏈的中草藥質(zhì)量安全管理模型。夏聰華，楊悅[6]對藥品冷鏈驗證和冷鏈儲運中的盲點及對策進行了探索。胡國權(quán)，陳建榮[7]等分析了流通環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險因素。李榮,張譯勻[8]分析了疫苗冷鏈存儲的發(fā)展瓶頸并提出了相關(guān)建議。

二、藥品配送過程中質(zhì)量風(fēng)險的評估與控制

（一）問題分析與解決方法。醫(yī)藥冷鏈在末端配送環(huán)節(jié)最主要最核心的問題是如何花費最低的成本做到全程不斷鏈、全程可監(jiān)控。醫(yī)藥冷鏈與常規(guī)貨物冷鏈的不同之處在于醫(yī)藥冷鏈物流系統(tǒng)更復(fù)雜且要求更高。其儲運比較特殊,對見光度、溫度、濕度等有特定要求,疫苗類制品、酊劑、注射針劑、血液制品、口服藥品、外用藥品等必須在特定的低溫環(huán)境下進行儲運。我國冷鏈物流正飛速發(fā)展，引進了射頻識別技術(shù)(radio frequency identification,RFID)、全球定位系統(tǒng)(globalpositioning system,GPS)、配備溫度控制系統(tǒng)、冷鏈物流GPS技術(shù)、北斗衛(wèi)星導(dǎo)航系統(tǒng)和溫濕度自控、相變蓄冷及真空絕熱保溫等技術(shù)。將質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用在醫(yī)藥冷鏈配送中，要對配送的各個環(huán)節(jié)進行風(fēng)險識別、評估，實施風(fēng)險控制措施，盡量降低各環(huán)節(jié)當(dāng)中所會發(fā)生風(fēng)險的概率。在對藥品儲存以及運輸?shù)倪^程中，溫度控制是較為薄弱的環(huán)節(jié)，因此重點需要注意的是對溫度的把控，提高冷鏈藥品質(zhì)量的安全性。目前，我國的冷藏卡車制造商仍普遍采用1990年代引入的德國濕式制造法和意大利干式制造法。在運輸過程中，仍然有許多冷藏車無法實現(xiàn)對冷藏車中溫度數(shù)據(jù)的實時監(jiān)控，因此無法判斷藥品是否變質(zhì)。新能源冷藏車的成本較高，型號少，電池技術(shù)落后。從冷藏卡車制造商的角度來看，電池的電源不穩(wěn)定。一方面，冷藏卡車冰箱的功耗約為1kW h/km。車身電池的功率會減小車輛的續(xù)航里程，并且電池會受到天氣因素的極大影響，并且在極冷或極熱的天氣中其使用受到限制。冷藏箱和回收冰袋是我國大多數(shù)制藥公司冷鏈物流的工具。一些公司甚至使用如普通泡沫這樣非專業(yè)的箱體，并使用冰代替特殊的冰袋。冷鏈配送的單一性，非專業(yè)性，必將阻礙醫(yī)療冷鏈物流水平的提高。一些物流公司在裝運和購買期間手動測量和記錄溫度，并且溫度控制數(shù)據(jù)存在多次中斷。藥品冷鏈在末端配送運用質(zhì)量風(fēng)險管理（如圖1），對藥品在配送過程中隱藏的質(zhì)量風(fēng)險進行風(fēng)險評估、分析和控制，采用結(jié)合區(qū)塊鏈技術(shù)與光伏等技術(shù)的冷藏箱代替“專車專用”的方法解決產(chǎn)生微生物等交叉污染而導(dǎo)致的藥品質(zhì)量風(fēng)險并減少成本。使用該冷藏箱轉(zhuǎn)運時與其他普通貨物可混裝，防止引起其他難聞的氣味，保證其密封性。引入?yún)^(qū)塊鏈可對整個物流供應(yīng)體系進行監(jiān)控，記錄藥品配送的整個過程，中間是否有斷鏈、是否發(fā)生箱體突然斷電導(dǎo)致溫度驟變、藥品品質(zhì)是否發(fā)生變化等任何問題都能及時反饋且任何數(shù)據(jù)具有不可篡改性，從而使得藥品冷鏈質(zhì)量風(fēng)險得到控制。

圖1 藥品冷鏈配送過程的質(zhì)量風(fēng)險管理

（二）風(fēng)險識別分析與控制。質(zhì)量風(fēng)險管理（quality risk m anagem ent,QRM）是對藥用產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通和審查的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險管理的流程如圖2所示。質(zhì)量風(fēng)險管理需要借助風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)(RPN)對風(fēng)險進行量化，這是通過將可檢測性、發(fā)生性和嚴重程度這三個指標相乘來獲得的。使用調(diào)查數(shù)據(jù)來確定可檢測性分數(shù)(D)和發(fā)生分數(shù)(O)，每一個數(shù)據(jù)都落在1到5的任意尺度上。第三因素嚴重程度評分(S)取決于特定藥物產(chǎn)品的藥理作用及其相關(guān)危害。制藥專業(yè)人員的調(diào)查結(jié)果揭示了藥物運輸和處理過程中的五種常見質(zhì)量風(fēng)險。1）超過規(guī)定溫度導(dǎo)致的藥品降解；2）密封中斷造成的微生物污染；3）震動、磕碰所造成的藥品粉碎等有關(guān)藥品完整性的缺陷；4）標簽劃傷或油墨污漬導(dǎo)致的產(chǎn)品信息難以辨認；5）轉(zhuǎn)運時與普通貨物（如與油漆、水泥等）混裝引起難聞的氣味。對于這些被識別的質(zhì)量風(fēng)險，根據(jù)在制藥專業(yè)人員中的調(diào)查獲得的風(fēng)險分數(shù)的排名來分配它們的可檢測值?？蓹z測性越高，風(fēng)險越小，因此可檢測性分數(shù)(D)以從5到1的逆序出現(xiàn)。根據(jù)總分(1～5分)確定藥品配送過程中質(zhì)量缺陷的發(fā)生頻率(O)，發(fā)現(xiàn)缺陷“標簽劃傷或油墨污損導(dǎo)致產(chǎn)品信息模糊”的概率最高，“氣味、味道等缺陷”發(fā)生的概率最小。這一過程稱為嚴重程度的影響評估。據(jù)觀察，由于密封完整性的破壞，存在微生物污染的潛在危害，如果食用此類藥物將導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生。鑒于這一可怕的后果和致命的藥物效應(yīng)，最高嚴重程度指數(shù)已被標記為從“1”到“5”中的5。超過特定環(huán)境條件(如較高溫度)的暴露會降低藥效。因此在這種情況下的危險影響是4，在等級‘1’到‘5’的較高一側(cè)。對密封中斷和環(huán)境快速變化兩種情況的嚴重影響進行了比較評價，發(fā)現(xiàn)前者在患者食用受影響的藥物時會引起微生物攻擊，而溫度快速變化則會降低療效。質(zhì)量風(fēng)險管理包括風(fēng)險識別、風(fēng)險評價和風(fēng)險緩解三個重要組成部分。為了減輕這些風(fēng)險，了解制藥行業(yè)的現(xiàn)有狀況和潛在的質(zhì)量風(fēng)險是很重要的。所面臨的挑戰(zhàn)不僅是評估單個部件或服務(wù)的風(fēng)險，更有通過分配風(fēng)險優(yōu)先級(RPN)來量化末端配送中的風(fēng)險的挑戰(zhàn)。在超過規(guī)定溫度的環(huán)境暴露導(dǎo)致產(chǎn)品降級的情況下，RPN的風(fēng)險最高，在風(fēng)險識別階段后，應(yīng)組織計劃有效地降低風(fēng)險，使其達到可接受的水平。風(fēng)險緩解策略制定后，實施相應(yīng)的行動點，將質(zhì)量風(fēng)險降低到可接受的水平（表1）。

圖2 質(zhì)量風(fēng)險管理的流程

表1 風(fēng)險緩解策略

三、配送過程質(zhì)量風(fēng)險管理

（一）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理分析。文獻調(diào)查表明，質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)的原則在良好的制藥生產(chǎn)實踐(GMP)中得到了很好的實施，而在良好的分銷實踐(GDP)中沒有認真遵循同樣的原則。因此，在藥品配送操作過程中需要建立一個QRM模型，QRM模型由上一次配送質(zhì)量風(fēng)險管理的風(fēng)險事件建成，該模型有助于減輕藥品配送所產(chǎn)生的風(fēng)險，對藥品配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理模型（QRM模型）進行了如下討論分析：1.質(zhì)量風(fēng)險管理的范圍和原則。該模型需提供質(zhì)量風(fēng)險管理工具的原則和示例，可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同方面。這些方面包括：創(chuàng)建后制造成品轉(zhuǎn)移的說明、發(fā)送、轉(zhuǎn)移到倉庫、分發(fā)以及在整個藥物產(chǎn)品分發(fā)過程中的檢查和提交/審查過程。在配送業(yè)務(wù)中對藥品質(zhì)量的風(fēng)險采用一種系統(tǒng)的方法以促進和改進基于科學(xué)的決策是質(zhì)量風(fēng)險管理成功的基礎(chǔ)。對質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以科學(xué)知識為基礎(chǔ)，并最終與保護病人的健康聯(lián)系起來。質(zhì)量風(fēng)險管理過程的努力程度、程序和文件應(yīng)與風(fēng)險水平相適應(yīng)。

2.質(zhì)量風(fēng)險管理的步驟。質(zhì)量風(fēng)險識別首先列出與藥品配送的各個相關(guān)的活動和組成部分，并計算每個活動的風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)。由質(zhì)量人員領(lǐng)導(dǎo)的組織高級管理團隊應(yīng)決定可接受的風(fēng)險級別。在末端配送質(zhì)量管理中，最重要的行動項目是指定糾正和預(yù)防措施(CAPA)計劃，以應(yīng)對整個產(chǎn)品生命周期(包括供應(yīng)鏈網(wǎng)絡(luò)期間)中已識別的風(fēng)險源。末端配送質(zhì)量風(fēng)險管理的原理流程設(shè)想如下：1）識別配送過程中的流程和子流程，如運輸過程中的補給、風(fēng)險環(huán)境、儲存和搬運。2）讓所有子流程的代表都考慮進來，以發(fā)現(xiàn)可能的風(fēng)險來源。3）識別風(fēng)險。4）根據(jù)RPN量化風(fēng)險。5）定義RPN的驗收級別。6）分配降低風(fēng)險的角色7）借助從制造商那里獲得的產(chǎn)品知識、控制技術(shù)、更好的藥品處理基礎(chǔ)設(shè)施以及產(chǎn)品儲存期間的合適環(huán)境來降低風(fēng)險。8）定期評審以保持風(fēng)險控制計劃到位

在新的歷史條件下，我們建設(shè)社會主義先進文化，也必須堅持文化的“群眾性”這一根本原則，注重發(fā)揮人民群眾在文化建設(shè)中的主體作用。必須始終堅持文化發(fā)展依靠人民、文化發(fā)展為了人民、文化發(fā)展成果由人民共享的原則，提高全民族的文化素質(zhì)，實現(xiàn)人的全面發(fā)展。

（二）不斷探索造成質(zhì)量風(fēng)險的新因素。用因果關(guān)系圖來描述通過頭腦風(fēng)暴會議收集的風(fēng)險與其促成因素之間的因果關(guān)系。將各種危險因素列為集思廣益活動的一部分。質(zhì)量風(fēng)險可能來源于人、材料、方法、機器等，可分為以下幾個因素：1）系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施和人員）-例如，操作員風(fēng)險，資源組件，如設(shè)備，自動設(shè)計元素；2）系統(tǒng)風(fēng)險（組織）-例如，政策、控制、測量、文件、監(jiān)管合規(guī)；3）過程風(fēng)險（方法和程序）-例如，工藝操作和質(zhì)量參數(shù)；4）產(chǎn)品風(fēng)險(安全性和有效性)-例如，質(zhì)量屬性，規(guī)格

（三）風(fēng)險緩解和驗收評審。針對每一個質(zhì)量風(fēng)險因素，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險緩解計劃，將殘余風(fēng)險降至可接受的水平。應(yīng)該使用像失效模式與影響分析FMEA(Failure M ode Effect Analysis)這樣的工具來評估工藝失效及其對產(chǎn)品的影響，以列出失效模式及其影響。最終，在產(chǎn)品的儲存和運輸過程中，應(yīng)通過嚴格的控制，將所有可能的失效原因提高到可接受的風(fēng)險水平。根據(jù)特定的配送功能確定潛在的失效模式及其相關(guān)風(fēng)險和控制。在成功地緩解戰(zhàn)略之后，末端配送質(zhì)量風(fēng)險必然會降到一個可接受的水平。制藥行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)使用公認的風(fēng)險管理工具或內(nèi)部標準操作程序評估和管理風(fēng)險。這些用于降低質(zhì)量風(fēng)險的工具有FMEA、FMECA、FTA、PHA和風(fēng)險排名。

四、結(jié)語：

質(zhì)量風(fēng)險管理是一項集質(zhì)量風(fēng)險識別、風(fēng)險分析、風(fēng)險評估和制定管理策略于一體的活動，其原則具有預(yù)見性，能夠識別、緩解和定期審查指定范圍內(nèi)的各種風(fēng)險，從而控制潛在的損失。一些傳統(tǒng)的QRM活動只關(guān)注藥品生產(chǎn)，然而，對配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險非常容易忽視，導(dǎo)致市場的投訴、召回、拒絕和監(jiān)管行動。本文對質(zhì)量風(fēng)險在藥品冷鏈末端配送的應(yīng)用進行分析，為解決配送過程中的質(zhì)量風(fēng)險提供了一種模型方法，為解決配送過程中“斷鏈”、“信息不全”等導(dǎo)致的一系列質(zhì)量風(fēng)險提供了思路。有助于創(chuàng)建更加完善的藥品末端配送質(zhì)量風(fēng)險管理體系，能夠有效的降低質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生的概率，促進醫(yī)藥冷鏈的發(fā)展使其更加安全可信。