經(jīng)顱直流電刺激治療時(shí)顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值仿真

劉習(xí)杰，譚云華

1.宜春學(xué)院電子通信系，江西宜春 336000；2.北京大學(xué)應(yīng)用電子學(xué)研究所，北京 100871

前言

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation,tDCS）是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，作為非侵入式物理治療，越來(lái)越多地用于精神疾病和疼痛管理。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）報(bào)告認(rèn)為tDCS具有操作簡(jiǎn)單，使用成本低廉的優(yōu)點(diǎn)，是一種相對(duì)新穎，較少設(shè)備依賴(lài)的腦刺激形式，對(duì)患者的終生和慢性治療更可行［1］。

Knotkova等［2］研究論文指出，連續(xù)5 d tDCS臨床治療慢性疼痛后，患者自我評(píng)估減輕疼痛有效。神經(jīng)性疼痛組中有76%患者表示有效，包含面部疼痛、皰疹神經(jīng)痛和復(fù)雜的局部疼痛綜合征。受傷性疼痛治療組中77%患者表示有效緩解疼痛，包括腰痛。頭痛治療組中，83%患者表示治療有效。Knotkova臨床試驗(yàn)結(jié)果還表明tDCS對(duì)多種其它慢性疼痛也具有鎮(zhèn)痛效果。tDCS 還能治療多種精神健康疾病。Nitsche 等［3］、Bennabi 等［4］研究表明tDCS 對(duì)抑郁癥有改善作用。Herrera-Melendez［5］運(yùn)用tDCS 對(duì)患有精神分裂癥以及藥物依賴(lài)上癮患者進(jìn)行治療，試驗(yàn)具有療效結(jié)果。除此之外，F(xiàn)regni［6］臨床試驗(yàn)驗(yàn)證tDCS可以增強(qiáng)記憶。

tDCS 通過(guò)置于頭皮的一對(duì)或多對(duì)電極，以弱直流電無(wú)創(chuàng)地刺激大腦皮層的興奮性。tDCS電極上常施加小于2 mA 的電流。有陽(yáng)極刺激（anodal stimulation）和陰極刺激（cathodal stimulation）兩種工作模式，見(jiàn)圖1［7］。陽(yáng)極刺激產(chǎn)生內(nèi)向電流，膜電位朝著去極化變化（興奮性刺激），而陰極刺激引起外向電流，膜電位朝著超極化（抑制性刺激）進(jìn)行［5］。神經(jīng)元對(duì)刺激活動(dòng)的響應(yīng)與治療電極設(shè)定極性相關(guān)。顱內(nèi)極性根本上由顱內(nèi)電場(chǎng)的空間分布決定，與神經(jīng)元所在空間位置相關(guān)；所以，對(duì)顱內(nèi)電場(chǎng)分布進(jìn)行數(shù)值量化分析，有助于深入理解tDCS治療的有效性。

有研究指出，大腦個(gè)體之間的差異導(dǎo)致tDCS治療結(jié)果變化，使得不同臨床研究結(jié)果的可重復(fù)性普遍較低［8-9］。如果對(duì)顱內(nèi)電場(chǎng)分布進(jìn)行數(shù)值量化分析，可以直接對(duì)比個(gè)體治療靶區(qū)的電場(chǎng)強(qiáng)度是否變化，是否高于0.7 V/m的有效刺激閾值，可更準(zhǔn)確解釋tDCS治療有效性機(jī)制。筆者注意到國(guó)內(nèi)關(guān)于tDCS的研究較少討論治療靶區(qū)電場(chǎng)強(qiáng)度，比方胡昔權(quán)教授［10］在討論tDCS結(jié)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練治療腦卒中患者上肢功能時(shí)，就沒(méi)涉及治療靶區(qū)的有效電場(chǎng)刺激強(qiáng)度。

將tDCS 具體治療實(shí)施方案比喻成治療處方，那么討論tDCS 治療處方的功效，會(huì)涉及到電流強(qiáng)度和刺激持續(xù)時(shí)間等刺激劑量參數(shù)。臨床試驗(yàn)處方多遵循安全電流2 mA 的限制，采用25 和35 cm2兩種規(guī)格的電極片，治療持續(xù)時(shí)間為5～30 min。處方的不同電流強(qiáng)度和治療持續(xù)時(shí)間設(shè)定，會(huì)影響治療有效性［11］。tDCS治療處方還關(guān)聯(lián)電極放置位置和饋電極性。電極位置借用10-20腦電圖電極系統(tǒng)標(biāo)記，如圖2所示。作為示例，在表1中，給出了6 種治療處方。其中重度抑郁癥（MDD）處方，陽(yáng)極連F3，陰極連FP2、F8；精神分裂癥治療處方，陽(yáng)極連F3 和FP1，陰極連TP3。表1是文獻(xiàn)中用35 cm2電極進(jìn)行治療的部分處方［6,12-16］。

表1 用35 cm2電極進(jìn)行治療的部分處方Table 1 Partial prescriptions for treatment with 35 cm2 electrodes

1 腦組織分割和電場(chǎng)計(jì)算模型的網(wǎng)格生成方法

分析計(jì)算顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值，先得獲取3D頭顱數(shù)據(jù)。頭顱數(shù)據(jù)可由Philips Achieva機(jī)器采集成年男子頭顱MRI 數(shù)據(jù)。Achieva MRI 機(jī)器的空間分辨率為（1×1×1）mm3，數(shù)據(jù)輸出格式為DICOM。該機(jī)器可掃描256層，每層視野范圍（256×256）mm2；層厚1 mm，無(wú)間隙。

取得MRI 數(shù)據(jù)后，接著通過(guò)腦組織分割標(biāo)定不同腦組織相對(duì)區(qū)域位置。腦組織分割目的是完成腦內(nèi)電磁場(chǎng)不同介質(zhì)邊界的定義。腦組織分割可由ScanIP軟件進(jìn)行處理。ScanIP是一款數(shù)字3D圖像建模工具軟件，能完成MRI 圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入，組織分割處理等一系列過(guò)程。ScanIP還內(nèi)嵌網(wǎng)格生成模塊，輸出結(jié)果可以直接導(dǎo)入COMSOL，并在COMSOL 中進(jìn)行有限元計(jì)算。此外，ScanIP 還導(dǎo)入事先由Solidworks設(shè)計(jì)的tDCS電極設(shè)計(jì)文件。

在ScanIP 輸入成年男子頭顱MRI 數(shù)據(jù)，通過(guò)設(shè)置灰度，ScanIP 自動(dòng)按灰度將組織定義為不同腦組織。選擇腦組織灰度值需要腦解剖知識(shí)，并反復(fù)嘗試。此腦組織自動(dòng)分割過(guò)程不完善，后續(xù)要借助ScanIP 軟件內(nèi)嵌的3D 可視化交互編輯工具，對(duì)自動(dòng)分割的結(jié)果做人工編輯，例如處理骨骼、大腦皮層折疊、腦脊液（CSF）等的MRI對(duì)比度缺失。編輯過(guò)程需腦組織解剖知識(shí)，才可正確完成組織分割修改。全部頭顱組織分割完成后，得到腦組織區(qū)域分布。圖3展示重建后3D 模型結(jié)果，依次為白質(zhì)、灰質(zhì)、CSF、顱骨、脂肪、頭皮。

圖3 ScanIP中腦組織分割后部分結(jié)果Figure 3 Some results of brain tissue segmentation in ScanIP

接著建立頭顱網(wǎng)格數(shù)據(jù)模型，準(zhǔn)備有限元數(shù)值計(jì)算。在此之前，需要導(dǎo)入事先設(shè)計(jì)的tDCS電極文件，此電極文件可由Solidworks創(chuàng)建。電極導(dǎo)入，放置在選定位置，結(jié)果見(jiàn)圖4?？紤]網(wǎng)格生成參數(shù)關(guān)乎有限元數(shù)值解運(yùn)算迭代次數(shù)和計(jì)算精度，因此在網(wǎng)格生成時(shí)要合理平衡網(wǎng)格生成密度、總節(jié)點(diǎn)數(shù)、模型復(fù)雜性、準(zhǔn)確性之間的關(guān)系。選擇網(wǎng)格密度即精度配置，對(duì)體積小的腦組織，或?qū)χ匾芯繀^(qū)域，選高精度。對(duì)于體積大，或?qū)τ诜侵攸c(diǎn)研究區(qū)域，選低精度。精度設(shè)置完成后，在網(wǎng)格創(chuàng)建算法窗口界面單擊“+FE free”。

圖4 兩對(duì)電極放置在F3(正極)-P08（負(fù)極）和F4(正極)-P07(負(fù)極)Figure 4 Two pairs of electrodes are placed at F3(anode)-P08(cathode)and F4(anode)-P07(cathode)

完成網(wǎng)格生成的各項(xiàng)配置，單擊“Full model”，啟動(dòng)ScanIP 網(wǎng)格劃分，開(kāi)始創(chuàng)建有限元計(jì)算網(wǎng)格。使用四核3.1 GHz CPU 和512 GB 內(nèi)存計(jì)算機(jī)，生成網(wǎng)格大約需要3 h。本例生成網(wǎng)格總計(jì)23 104 974 個(gè)四面體單元，其中頭皮5 549 178 個(gè)，顱骨3 490 965 個(gè)，脂肪3 614 410 個(gè)。導(dǎo)出網(wǎng)格文件（COMSOL*.mph擴(kuò)展文件)，導(dǎo)入COMSOL得到圖5所示模型圖。

圖5 導(dǎo)入COMSOL中的頭顱網(wǎng)格模型圖Figure 5 Head mesh model imported into COMSOL

2 tDCS治療時(shí)顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值計(jì)算實(shí)現(xiàn)

實(shí)現(xiàn)電場(chǎng)數(shù)值計(jì)算，可使用開(kāi)源或商用軟件工具。本文討論tDCS 治療處方劑量數(shù)值分析，運(yùn)用COMSOL Multiphysics 軟件實(shí)現(xiàn)數(shù)值求解。COMSOL Multiphysics 是多物理學(xué)科計(jì)算仿真軟件，亦能用于生物領(lǐng)域電磁場(chǎng)工程計(jì)算?；诎踩囊?guī)范，tDCS 治療處方電極最大電流設(shè)為2 mA。電極片大小為（5×7）cm2。當(dāng)給電極接通直流電流時(shí)，形成一個(gè)電場(chǎng)邊界，電場(chǎng)邊界數(shù)值計(jì)算按照以下的步驟實(shí)施。

第一步，將已經(jīng)生成的頭部和電極合并網(wǎng)格數(shù)據(jù)導(dǎo)入COMSOL，如圖5所示。在COMSOL中，給不同腦組織和電極的介電常數(shù)和導(dǎo)電率賦值，建成高分辨率3D人頭電場(chǎng)邊界問(wèn)題數(shù)字模型。重建過(guò)程中，腦組織電導(dǎo)率引用文獻(xiàn)［17］。皮膚電導(dǎo)率為0.465 S/m；脂肪電導(dǎo)率為0.025 S/m；顱骨電導(dǎo)率為0.010 S/m；CSF電導(dǎo)率為1.650 S/m；灰質(zhì)電導(dǎo)率為0.276 S/m；白質(zhì)電導(dǎo)率為0.126 S/m；電極電導(dǎo)率為5.99×10^6 S/m；頭皮和電極間的導(dǎo)電膠電導(dǎo)率為4.5 S/m。

第二步，在COMSOL中選擇遵循的物理學(xué)科。在AC/DC菜單下面選擇電流交互界面。因?yàn)閠DCS研究的電場(chǎng)是穩(wěn)定，不隨時(shí)間變化的，故選靜態(tài)模式。繼續(xù)在COMSOL中為相應(yīng)邊界設(shè)置電流密度和電位。本文討論的tDCS處方，4個(gè)電極分別放置在F3（正極）-P08（負(fù)極）和F4（正極）-P07（負(fù)極）。此時(shí)邊界，第一組電極中與頭皮接觸的陽(yáng)極表面，其外加法向電流密度設(shè)為n?·J?1=2 mA/25 cm2=0.8A/m2，陰極表面接地電位φ1=0；第二組電極中，陽(yáng)極法向電流密度設(shè)為n?·J?3=0.8A/m2，陰極接地電位φ3=0，顱內(nèi)腦組織的各個(gè)分界邊界均是電流密度法向連續(xù)且電位連續(xù)。

完成上面設(shè)置后，單擊COMSOL 中計(jì)算按鈕。四核3.1 GHz CPU 和512 GB 內(nèi)存計(jì)算機(jī)在大約2 h后收斂，算出頭顱靜態(tài)電場(chǎng)分布。顱內(nèi)電場(chǎng)計(jì)算主要技術(shù)路徑如圖6所示。

圖6 顱內(nèi)電場(chǎng)計(jì)算的技術(shù)路徑Figure 6 Technical path of intracranial electric field calculation

3 顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值計(jì)算結(jié)果及討論

用COMSOL 完成數(shù)值計(jì)算，不同的計(jì)算機(jī)性能會(huì)需要不同的時(shí)間，對(duì)于內(nèi)存低配的計(jì)算機(jī)可能會(huì)出現(xiàn)內(nèi)存不足而中斷。圖7～圖9呈現(xiàn)了顱內(nèi)電場(chǎng)的可視化圖解。圖7依次是白質(zhì)頂視、側(cè)視，灰質(zhì)頂視、側(cè)視，CSF 頂視、側(cè)視，顱骨頂視、側(cè)視，皮下脂肪，頭皮的可視化電場(chǎng)分布。

圖7 顱內(nèi)腦組織電場(chǎng)分布Figure 7 Electric field distribution of intracranial tissues

電場(chǎng)強(qiáng)度在白質(zhì)和灰質(zhì)部位為0 V/m（藍(lán)色）～1.8 V/m（紅色）。電極片之下區(qū)域的電場(chǎng)強(qiáng)度高于0.7 V/m 的有效刺激閾值，表示tDCS能夠在這些區(qū)域有效調(diào)控神經(jīng)，達(dá)到物理治療的作用?？蛇x擇數(shù)值-顏色對(duì)照的范圍，如果最大值選0.7 V/m，就能清楚看到白質(zhì)和灰質(zhì)中電場(chǎng)強(qiáng)度高于0.7 V/m 的區(qū)域范圍（紅色），見(jiàn)圖8。

圖8 顱內(nèi)灰質(zhì)和白質(zhì)高于0.7 V/m的電場(chǎng)分布Figure 8 Electric field distribution of intracranial gray matter and white matter above 0.7 V/m

圖9是電場(chǎng)分布橫截面圖解。圖中顱骨和其它腦組織分界面的顏色分界對(duì)比清晰，說(shuō)明顱骨中電場(chǎng)大小明顯不同其它腦組織中電場(chǎng)大小，表現(xiàn)為電場(chǎng)在跨顱骨進(jìn)入到CSF、灰質(zhì)和白質(zhì)，經(jīng)歷了快速減弱的過(guò)程，最大從18 V/m降為1.2 V/m。

圖9 顱內(nèi)電場(chǎng)在頭顱橫截面的分布（多層片電場(chǎng)分布,V/m）Figure 9 Distribution of the intracranial electric field at the cross-section of the skull (electric field distribution of the multilayer sheet,V/m)

臨床治療中電極位置偏移導(dǎo)致個(gè)體治療響應(yīng)存在差異。筆者以tDCS 治療抑郁癥狀為例，討論電極位置偏移對(duì)治療量化劑量的影響。假定治療的電極放置在F3 和F4，即左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和右DLPFC 的正上方。筆者將無(wú)偏差的F3 電極位置稱(chēng)之為正位。以正位為中心，假設(shè)電極向8個(gè)方向偏移：東、西、南、北，以及東南、西南、西北、東北，每次移動(dòng)為1/4 電極大?。▓A盤(pán)直徑），最大移動(dòng)一個(gè)直徑大?。?/4），共32種中央位置偏移方案。完成32個(gè)偏移電極放置場(chǎng)景的顱內(nèi)電場(chǎng)計(jì)算，讀取每次計(jì)算結(jié)果中的P 點(diǎn)和Q 點(diǎn)電場(chǎng)數(shù)值。結(jié)果如圖10所示。圖10顯示在2 mA 激勵(lì)下，皮質(zhì)中P 和Q 點(diǎn)電場(chǎng)范圍為0.29～0.65 V/m。圖11顯示此時(shí)各位置誤差所產(chǎn)生的電場(chǎng)劑量偏差為14.55%～53.85%。

圖10 不同電極偏移位置下P點(diǎn)和Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度Figure 10 Electric field intensity values at points P and Q with different offsets of the electrode positions

圖11 不同電極偏移位置下P點(diǎn)和Q點(diǎn)的電場(chǎng)強(qiáng)度變化率Figure 11 Electric field intensity change rates at points P and Q with different offsets of the electrode positions

針對(duì)模型所得數(shù)值解的可靠性，即模型計(jì)算結(jié)果與直接人類(lèi)顱內(nèi)測(cè)量對(duì)照，本文預(yù)期有14%的誤差。Huang等報(bào)道［18］和本文介紹的方法是一致的，他通過(guò)10 名癲癇患者頭建模計(jì)算，對(duì)比電場(chǎng)計(jì)算數(shù)值與測(cè)量數(shù)值，在頭皮位置電場(chǎng)強(qiáng)度相關(guān)為r=0.86。

4 結(jié)論

顱內(nèi)電場(chǎng)數(shù)值仿真計(jì)算可以讓我們?cè)趶氖聇DCS治療時(shí)，以及在從事相關(guān)儀器研制工作中受益。tDCS優(yōu)化治療，即是希望電場(chǎng)高于0.7 V/m 的區(qū)域范圍和希望調(diào)控的區(qū)域重合，而在調(diào)控外的區(qū)域低于0.7 V/m。個(gè)體治療響應(yīng)會(huì)存在差異，臨床治療當(dāng)中對(duì)個(gè)體劑量進(jìn)行優(yōu)化自然會(huì)有幫助。人工經(jīng)驗(yàn)化的優(yōu)化思路成本高且盲目。而以頭部數(shù)字電磁場(chǎng)模型建模，通過(guò)精確了解大腦中電流分布，預(yù)測(cè)了整個(gè)組織上產(chǎn)生的電流空間分布是否適合，可以找到tDCS治療合理優(yōu)化處方，克服人工優(yōu)化的缺點(diǎn)。

其次，電極位置誤差會(huì)成為顱內(nèi)電場(chǎng)劑量差異的主要來(lái)源之一。仿真計(jì)算可為tDCS治療操作選擇正確電極位置提供指導(dǎo)。

最后，tDCS 計(jì)算模型中顯示電場(chǎng)在跨顱骨時(shí)經(jīng)歷快速減弱。啟示在新的神經(jīng)調(diào)控設(shè)備研制，如果tDCS 治療的電極置于顱骨下，一方面可使電極激勵(lì)方案具備替代DBS 潛力，另一方面會(huì)比目前的tDCS更有效實(shí)現(xiàn)目標(biāo)區(qū)域神經(jīng)調(diào)控。有關(guān)這兩方面的研究，將在后繼工作中展開(kāi)。

致謝：Marom Bikson 教授提供作者使用其腦組織分割完成后模型，特此向Bikson 教授表示感謝。Huang Yu 博士提供了非常重要的意見(jiàn)，使本文得到完善，亦特此表示感謝。