腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中臨床預(yù)后分析

黃曉青，紀(jì)海霞

江蘇省如皋市博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 如皋 226503

隨著社會(huì)不斷的老齡化，腦卒中發(fā)生率越來(lái)越高，加重社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，腦卒中臨床常見(jiàn)為腦梗死及腦出血，神經(jīng)內(nèi)科缺血腦卒中發(fā)生率高。近幾年來(lái)，越來(lái)越多研究是針對(duì)缺血性腦卒中的，對(duì)于出血性腦卒中的研究相對(duì)較少。顱內(nèi)出血發(fā)生率約占腦卒中15%左右，而顱內(nèi)出血病因常見(jiàn)的有自發(fā)性出血及外傷性出血，自發(fā)性出血有腦實(shí)質(zhì)，高血壓動(dòng)脈硬化腦小血管病，血管淀粉樣病變，腫瘤；凝血機(jī)制異常；藥物性等導(dǎo)致的出血，而出血性腦卒中常常來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，易危及生命，如果及時(shí)診治，患者可以獲得良好預(yù)后。本次研究是通過(guò)早期治療干預(yù)老年性腦淀粉樣出血性腦卒中患者的認(rèn)知障礙，從而提高患者的生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年1 月—2019 年1 月江蘇省如皋市博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且符合老年性腦淀粉樣出血性腦卒中的80例患者，年齡在61～80歲之間。隨機(jī)分為兩組，治療組40例是腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平組，男27 例，女13 例，平均年齡（63.94±2.79）歲；對(duì)照組40 例是尼莫地平組，男26 例，女14 例，平均年齡（64.19±3.01）歲；兩組患者中有糖尿病12 例，高血壓病25 例，有吸煙史40 例，飲酒史27 例。兩組患者的一般資料性別、年齡、腦卒中高危因素，認(rèn)知功能等具有可比性（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018 年國(guó)際CAA 大會(huì)提出CAA波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0 試行版的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥50歲；臨床表現(xiàn)為自發(fā)性腦出血、TFNE、認(rèn)知障礙；影像學(xué)表現(xiàn)為T(mén)2MRI≥2個(gè)局限于腦葉的出血灶；腦出血、CMBs、cSS，沒(méi)有任何深部病灶的出血；（2）納入患者病程在1 周內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷性顱內(nèi)出血，高血壓動(dòng)脈硬化型腦出血，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血、動(dòng)靜脈畸形腦出血，煙霧病，藥物性及凝血機(jī)制異常，腫瘤等導(dǎo)致腦出血，顱內(nèi)靜脈竇血栓繼發(fā)出血。

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療，控制及干預(yù)高危因素，腦保護(hù)及并發(fā)癥預(yù)防治療等。治療組在常規(guī)治療同時(shí)，發(fā)病后24 h內(nèi)加用注射用曲克蘆丁腦蛋白水解物10 mL（吉林四環(huán)制藥有限公司）用0.9%氯化鈉注射250 mL 稀釋，1 次/d，連續(xù)使用3 周，口服尼莫地平（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）30 mg/片，每日3次，1次1片、連續(xù)使用3周；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加尼莫地平（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）30 mg/片、每日3次，1次1片口服、連續(xù)使用3周。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)

（1）受損的神經(jīng)功能通過(guò)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)價(jià)，總分42 分，如果評(píng)分下降說(shuō)明缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)變好；（2）認(rèn)知障礙的評(píng)估采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）［2］，通過(guò)對(duì)患者記憶力，定向力，命名、復(fù)述和執(zhí)行力及邏輯推理等命令的理解、閱讀等，總分共30分，得分越高說(shuō)明認(rèn)知功能越好；（3）日常生活能力（ADL）主要包括運(yùn)動(dòng)、自理、交流及家務(wù)活動(dòng)等，總分100分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明日?；顒?dòng)能力越好。

1.4 觀察評(píng)定

治療前、治療后3 個(gè)月采用NIHSS，MMSE,ADL 量表進(jìn)行評(píng)定。MMSE 量表評(píng)定為顯效：MMSE＞28分，有效：MMSE 27～28 分；無(wú)效：MMSE＜27 分?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。并在用藥期間觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

治療后3 個(gè)月，治療組總有效率92.50%，對(duì)照組總效率77.50%，兩組患者總有效率對(duì)比，治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后NIHSS、MMSE及ADL量表評(píng)分情況

治療前兩組患者NIHSS，MMSE，ADL 量表評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3 個(gè)月治療組MMSE、ADL 評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE及ADL量表評(píng)分情況（±s） 分

表2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE及ADL量表評(píng)分情況（±s） 分

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別NIHSS MMSE ADL治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）治療前27.54±4.42 27.46±4.82治療后3個(gè)月15.13±2.82a 19.55±2.51a治療前16.14±2.10 16.07±2.18治療后3個(gè)月24.38±3.75a 22.38±2.87a治療前66.81±11.05 67.04±10.97治療后3個(gè)月80.25±14.76a 72.38±13.82a

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者偶有皮疹，上腹部不適，心慌，睡眠障礙，無(wú)需特殊處理自行緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

在神經(jīng)內(nèi)科臨床工作中最常見(jiàn)易復(fù)發(fā)的疾病腦卒中，大多數(shù)是缺血性的腦卒中，出血性腦卒中所占比重不是很大，但腦出血病情發(fā)展迅速致死率高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，出血性腦卒中（ICH）占所有腦卒中死因的11%，而ICH 本身死亡率為50%，其中50%在發(fā)病前2 d 死亡。出血性腦卒中進(jìn)一步分為自發(fā)性或外傷性的，自發(fā)性腦出血常見(jiàn)有高血壓動(dòng)脈硬化型、腦血管淀粉樣變，腦小血管病、血管畸形、腫瘤、藥物相關(guān)性等。腦淀粉樣血管?。–AA）是僅次于高血壓動(dòng)脈硬化型腦出血第二大病因，CAA 相關(guān)性腦出血占非創(chuàng)傷性腦出血的15%～40%［3］。腦血管淀粉樣變是屬于腦小血管病的一種，是淀粉樣物質(zhì)沉積在大腦皮層小的和中等動(dòng)脈的中外膜的一種腦血管病。淀粉樣物質(zhì)以a40最常見(jiàn)，沉積在血管，而a42 沉積在腦實(shí)質(zhì)，累及的動(dòng)脈是位于大腦皮質(zhì)及軟腦膜的表層，一般軟腦膜血管先受累，隨后累及皮層動(dòng)脈，大腦后部最易累及部位是枕葉，其次是額葉、顳葉、頂葉。因此，出血通常發(fā)生在表層，皮質(zhì)下或腦葉，而較少累及基底節(jié)區(qū)和腦干［4］。病理特點(diǎn)是大量淀粉樣纖維，有平滑肌變性；微動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張；纖維樣壞死；內(nèi)膜增厚，血管出現(xiàn)雙腔改變；常呈斑片狀、節(jié)段性的受累，a 淀粉樣蛋白的沉積導(dǎo)致血管壁緊密連接丟失，纖維素樣壞死血腦屏障通透性增加，以及動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張是腦出血發(fā)生的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腦淀粉樣血管病患病率60 歲以上是8%，70 歲以上是30%，80 歲以上是37%～46%，90 歲以上是58%，因此腦淀粉血管病是年齡相關(guān)性的一種疾病。CAA 臨床分型有散發(fā)型和遺傳型兩種形式，散發(fā)型CAA 好發(fā)年齡主要見(jiàn)于70～90 歲的老年人，常無(wú)腦卒中高危因素。

散發(fā)型CAA［5］是一類常見(jiàn)的腦小管病，主要表現(xiàn)認(rèn)知功能損害如快速進(jìn)展的記憶力下降能，精神行為異常，嚴(yán)重時(shí)癡呆等，對(duì)于CAA 導(dǎo)致腦出血，有大概40%以上的患者有一定程度的認(rèn)知功能下降，部分患者認(rèn)知功能改變?cè)贗CH 前就已經(jīng)發(fā)生；一項(xiàng)納入218 例既往無(wú)癡呆的自發(fā)性ICH患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，14.2%的患者在ICH后第1年出現(xiàn)癡呆，腦葉發(fā)生率更高達(dá)23.4%，CAA 患者發(fā)生腦出血后會(huì)促發(fā)認(rèn)知功能障礙發(fā)生，CAA 相關(guān)性腦出血常見(jiàn)有腦葉血腫及微出血，腦葉出血易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大或反復(fù)顱內(nèi)多灶性癥狀性的血腫，顱內(nèi)血腫導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓累及相鄰的正常腦組織，顱內(nèi)壓升高不僅會(huì)破壞出血灶內(nèi)腦組織功能，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)庫(kù)欣反應(yīng)，而且還繼發(fā)性破壞出血灶遠(yuǎn)處的腦區(qū)、腦灌注壓下降導(dǎo)致腦組織缺血缺氧進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，高級(jí)功能下降。目前，在臨床中對(duì)于CAA導(dǎo)致急性腦出血主要治療為降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，相對(duì)于腦出血后相鄰組織及遠(yuǎn)隔的腦區(qū)缺血癥狀導(dǎo)致認(rèn)知功能下降關(guān)注較少。

本研究通過(guò)腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣腦出血后認(rèn)知功能改變，主要根據(jù)腦淀粉樣血管病腦出血的病理改變是腦血管壁通透性增加，是反復(fù)腦葉出血主要病理基礎(chǔ)，腦出血后血腫及腦水腫占位效應(yīng)顱內(nèi)高壓導(dǎo)致周圍腦組織繼發(fā)性缺血缺氧，以及腦葉出血后含鐵血黃素沉積在腦皮質(zhì)表面，腦皮質(zhì)表面鐵沉積增加腦出血復(fù)發(fā)及認(rèn)知功能障礙程度。研究表明，腦蛋白水解物是一種多肽類藥物，能促進(jìn)新生血管形成，對(duì)血管通透性有一定降低［6］，該研究還發(fā)現(xiàn)注射用腦蛋白水解物還能明顯降低NIHSS 量表評(píng)分，提高M(jìn)MSE 及ADL 量表評(píng)分；認(rèn)知功能及神經(jīng)功能改善可能與，腦蛋白水解物含有的成分有關(guān)，該藥含有大量活性小分子肽，多種氨基酸及核酸的代謝、核苷酸能透過(guò)血腦屏障，抑制神經(jīng)細(xì)胞受損，調(diào)整和改善神經(jīng)元的蛋白質(zhì)及核酸代謝，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，另外可以通過(guò)對(duì)抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致的腦微出血，防止血管通透性升高引起的水腫；改善腦內(nèi)能量代謝，增加腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善腦缺血缺氧狀態(tài)，對(duì)缺氧腦組織有保護(hù)作用；能夠提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶前體，改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和酶的活性，促進(jìn)神經(jīng)重塑，從而促進(jìn)受損腦組織恢復(fù)，改善神經(jīng)功能［7］。周漢光等［8］研究認(rèn)為腦蛋白水解物對(duì)鈣超載有一定的抑制作用，同時(shí)抑制興奮性氨基酸毒性，促進(jìn)腦功能恢復(fù)有一定作用。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，主要作用于腦內(nèi)小血管，具有較高的親脂性易透過(guò)血腦屏障，從而對(duì)腦動(dòng)脈有選擇性擴(kuò)張的作用，增加腦血流量，另外尼莫地平還可以作用與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體和腦血管受體，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善腦供血，增加腦的缺血耐受力，不影響腦代謝，改善腦出血后缺血性腦損傷［9-10］。通過(guò)對(duì)以上的研究，觀察3 周腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中臨床療效發(fā)現(xiàn)，治療組較對(duì)照組在神經(jīng)功能及認(rèn)知改善方面均有顯著優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中可以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高腦功能儲(chǔ)備能力，改善認(rèn)知，兩者聯(lián)用未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性較高。