小兒術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙防治研究進(jìn)展

楊康寧，李春秀，郭 航 綜述 馬亞群 審校

認(rèn)知是機(jī)體認(rèn)識和獲取知識的智能加工過程，涉及學(xué)習(xí)、記憶、語言、思維、精神、情感等一系列隨意、心理和社會行為。2018年，各國麻醉學(xué)及神經(jīng)學(xué)專家組將術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)更名為圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive dysfunction, PND)。PND包括POCD，POCD是指與認(rèn)知、精神和行為障礙相關(guān)的一系列功能障礙，主要表現(xiàn)是記憶和信息處理能力的下降，也包括小兒麻醉術(shù)后常見的疲勞和嗜睡。據(jù)研究報道，POCD主要與麻醉或手術(shù)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)[1]，麻醉和手術(shù)增加了大腦中白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-1β和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的濃度，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的釋放[2]和術(shù)中小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的激活，從而導(dǎo)致POCD[3]。POCD不但降低了患兒的生活質(zhì)量，增加了醫(yī)療費用負(fù)擔(dān)，也增加了很多未知的風(fēng)險，尤其對于兒童來說有可能造成遠(yuǎn)期的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知障礙等。目前已有大量的基礎(chǔ)和臨床研究針對POCD發(fā)病機(jī)制的預(yù)防和治療措施，本文針對這些保護(hù)性措施展開綜述。

1 天然神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)

1.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種富含天然多酚的非黃酮類化合物，具有抗癌、抗氧化特性，細(xì)胞保護(hù)以及抗炎作用，還具有抗脂、抗衰老、抗細(xì)菌、抗病毒和神經(jīng)保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇在抑制氧化應(yīng)激方面起著主導(dǎo)作用[4]。在新生大鼠谷氨酸引起的皮質(zhì)損傷中,白藜蘆醇通過控制具有抗氧化和抗凋亡功能的各種蛋白質(zhì)的表達(dá),發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[5]。

Tang等[6]采用對新生小鼠每天進(jìn)行3%七氟醚麻醉2 h，麻醉前腹腔注射白藜蘆醇約100 mg/kg連續(xù)6 d的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟醚暴露后小鼠IL-6和TNF-α水平明顯升高，可顯著抑制Sirtuin 1(SIRT1)的表達(dá)，激活海馬小膠質(zhì)細(xì)胞。然而，在白藜蘆醇預(yù)處理之后，改善了七氟醚誘導(dǎo)的SIRT1抑制和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，逆轉(zhuǎn)了七氟醚誘導(dǎo)的M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞比例失衡，降低了暴露七氟醚的小鼠認(rèn)知功能損害程度[6]。

1.2 木犀草素 木犀草素是一種黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌、神經(jīng)保護(hù)和心臟保護(hù)作用，通過減輕氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化和誘導(dǎo)神經(jīng)生長潛能來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元[7]。

研究表明，木犀草素可減輕七氟醚誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低凋亡細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)細(xì)胞調(diào)亡蛋白酶caspase-3和PRAP的裂解水平，降低caspase-3的失活[8]。此外，木犀草素還顯著降低了炎癥因子(IL-1β、IL-18和TNF-α)的蛋白表達(dá)，抑制NF-кB/NLRP3通路(NF-кB、NLRP3、ASC和caspase-1)，和NF-кB的活性，減輕了海馬的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，最終緩解了小鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙。因此，該作者提出木犀草素對七氟醚誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)和記憶損傷的衰減與海馬神經(jīng)元凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激的早期抑制有關(guān)，木犀草素可能是治療七氟醚麻醉所致神經(jīng)行為障礙的潛在藥物。

2 麻醉藥品

2.1 異丙酚 異丙酚是目前臨床上最常用的靜脈麻醉藥物。異丙酚可以通過調(diào)節(jié)鐵代謝降低鐵過載，來抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，避免神經(jīng)元的損傷[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與七氟醚相比，異丙酚對炎癥反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用，可顯著降低血清炎癥因子(IL-6和IL-1β)水平[10]。Zhang等[11]的研究也表明，異丙酚誘導(dǎo)的麻醉能顯著降低患者術(shù)中炎癥反應(yīng)，明顯抑制炎癥因子的釋放，減少中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤。

2.2 右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)的特點，可有效減少術(shù)前焦慮，促進(jìn)麻醉的順利誘導(dǎo)，并廣泛應(yīng)用于兒科手術(shù)。相關(guān)研究表明，右美托咪定可通過抑制新生鼠海馬中糖原和酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)/折疊反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(collapsin response mediator protein-2，CRMP2)和基因依賴性激酶-5(gene dependentkinase-5，CDK5)/CRMP2 通路的激活來減少丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和認(rèn)知障礙[12]，同時通過降低神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和IL-6水平來改善長期認(rèn)知功能障礙和發(fā)揮抗炎作用[13]。Yang等[14]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水對照組相比，圍手術(shù)期右美托咪定可改善全麻手術(shù)患者術(shù)后的認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率和炎癥水平，而且術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能更好，且無明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 保護(hù)性氣體

3.1 氙氣 氙氣是一種無色、無嗅、無味的單原子氣體，相對分子質(zhì)量為131.3，是唯一在常壓下具有麻醉性的稀有氣體。氙氣的血液/氣體溶解度較低，從體內(nèi)流入和沖洗的速度極快，因此，它比氧化亞氮更適合用于麻醉。為了降低麻醉誘導(dǎo)引起的發(fā)育性神經(jīng)毒性，需減少高濃度神經(jīng)毒性揮發(fā)性麻醉藥暴露，氙氣可能特別有效，而且氙氣的麻醉特性和神經(jīng)保護(hù)特性可以消除神經(jīng)毒性[15]。Wilhelm等[16]研究發(fā)現(xiàn)氙氣對谷氨酸和氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。

一項基礎(chǔ)實驗表明，新生大鼠在全麻過程中給予氙氣可以減少七氟醚暴露，減少生理障礙，減輕劑量依賴性的酸中毒，并在復(fù)合較高的氙氣濃度(70%)時可以減少腦內(nèi)細(xì)胞凋亡[17]。

3.2 氫氣 氫氣主要通過抑制海馬核NF-κB激活和促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放，抑制海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)減輕七氟醚的神經(jīng)毒性[18]。與單獨吸入七氟烷相比，共同使用1.3%氫氣顯著降低神經(jīng)元凋亡水平約40%，同時也減少了新生兒七氟烷暴露誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[19]。氫氣可以顯著減少新生兒七氟烷暴露下引起的神經(jīng)元凋亡和隨后的認(rèn)知功能障礙[18、19]。這項新研究提出聯(lián)合使用氫氣可能是一種新的治療策略，以減輕發(fā)育中的大腦麻醉神經(jīng)毒性，從而有利于接受全身麻醉和外科手術(shù)的兒童[18]。

4 細(xì)胞周期相關(guān)酶抑制劑

4.1 多聚脫氧核苷酸(polydeoxyribonucleotide，PDRN) 研究發(fā)現(xiàn)，PDRN對POCD有良好的治療作用，不僅可以促進(jìn)受損細(xì)胞的快速抗炎作用，還可以提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)[20]。研究中提到PDRN治療可降低POCD條件下TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)，并顯著提高環(huán)磷酸-3,5′-腺苷(cyclic adenosine-3,5′-monophosphate，cAMP)濃度和p-CREB/CREB比值。PDRN處理激活腺苷A2A受體，增加VEGF和BDNF的表達(dá)，不僅可以改善受損細(xì)胞，還可以提高POCD環(huán)境中的細(xì)胞活力，因此，PDRN可能為POCD的治療提供新的方向[20]。

4.2 親環(huán)素D(cyclophilin D，CypD) CypD是線粒體通透性過渡孔的調(diào)節(jié)因子。CypD基因敲除可以減輕七氟醚麻醉誘導(dǎo)的線粒體功能障礙、神經(jīng)發(fā)育損傷和體內(nèi)外認(rèn)知障礙[21]。同時，該研究提出CypD可能是預(yù)防和治療發(fā)育中的大腦麻醉神經(jīng)毒性的潛在靶點，未來調(diào)節(jié)CypD水平可能是幼鼠和兒童麻醉、神經(jīng)毒性和神經(jīng)行為缺陷的靶向干預(yù)措施之一，但有待進(jìn)一步研究驗證[21]。

5 其他神經(jīng)保護(hù)藥物

胰島素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的增殖和分化，促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長，防止神經(jīng)元凋亡，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激[22]，也可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，并在記憶和認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用[23]。Dai等[24]通過對新生小鼠(7～9日齡)反復(fù)暴露于七氟醚麻醉(每天3 h，持續(xù)3 d)導(dǎo)致的認(rèn)知障礙觀察，發(fā)現(xiàn)新生小鼠暴露在全身麻醉下可能會增加衰老過程中認(rèn)知障礙的風(fēng)險。該研究還發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)注射胰島素可以防止新生小鼠麻醉導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡過度激活，突觸后蛋白PSD-95降低，以及晚年直到老年的認(rèn)知障礙[24]。這項研究支持了鼻腔注射胰島素的預(yù)處理是一種簡單有效的方法，提供的實驗數(shù)據(jù)支持鼻腔注射胰島素可預(yù)防新生兒麻醉引起的神經(jīng)毒性和減小年齡相關(guān)性認(rèn)知障礙的風(fēng)險。

6 非藥物性保護(hù)性措施

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)，是采用一系列有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的圍手術(shù)期處理的優(yōu)化措施，減少手術(shù)患者生理及心理的創(chuàng)傷應(yīng)激，實現(xiàn)手術(shù)患者的快速康復(fù)。ERAS方案是不同類型大手術(shù)患者圍手術(shù)期護(hù)理的一個方案，包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后干預(yù)，目的是最小化手術(shù)相關(guān)的壓力，促進(jìn)體內(nèi)平衡的更快恢復(fù)。術(shù)前措施主要包括術(shù)前宣教及評估、營養(yǎng)支持、不進(jìn)行/選擇性進(jìn)行機(jī)械性腸道準(zhǔn)備及禁食水時間的改變等；術(shù)中措施主要包括預(yù)防性抗生素的使用、麻醉方案的選擇、術(shù)中輸液及循環(huán)系統(tǒng)管理、術(shù)中體溫管理、盡量選擇微創(chuàng)手術(shù)及不留置管道等；術(shù)后措施主要包括術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛、術(shù)后惡心嘔吐的防治、早期進(jìn)食、早期下地活動等[25]。

臨床研究表明，對于小兒全麻患者進(jìn)行ERAS模式干預(yù)，相比對照組，ERAS模式患兒術(shù)前術(shù)后的情緒管理評分良好，術(shù)后哭鬧、躁動的發(fā)生減少，證明了ERAS方案對于減少小兒全麻手術(shù)術(shù)后躁動是有效的[26]。但是目前ERAS在小兒的領(lǐng)域研究較少，ERAS方案對于小兒術(shù)后認(rèn)知功能及相關(guān)炎癥因子、應(yīng)激反應(yīng)的影響程度到底有多大，目前還不清楚，有待進(jìn)一步研究。

由于臨床研究的局限性，目前關(guān)于小兒全麻術(shù)后認(rèn)知受損及干預(yù)藥物的研究主要集中在基礎(chǔ)實驗上，研究結(jié)果提示，小兒全麻術(shù)后認(rèn)知功能受損可以通過天然神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)、保護(hù)性氣體、神經(jīng)保護(hù)因子等藥物減少神經(jīng)細(xì)胞受損、降低神經(jīng)元炎癥反應(yīng)達(dá)到改善的目的。ERAS有益于減少患兒圍手術(shù)期躁動，減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)，減少住院時間等，但目前還沒有一個具體完整的針對小兒的ERAS指南。盡管美國食品和藥物管理局和美國兒科學(xué)會建議，3歲以下的兒童應(yīng)避免手術(shù)和麻醉，但每年都有很多小兒因挽救生命而必須進(jìn)行手術(shù)。因此，兒童POCD預(yù)防的未來方向應(yīng)集中在高危患者的識別、早期識別和有效的治療方式上，為兒童及其家庭提供安全有效的圍手術(shù)期體驗。