石麗云 王愛萍

昆明市第一人民醫(yī)院兒童生長發(fā)育管理中心（云南昆明 650011）

人生長激素（human growth hormone，hGH）是由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素，直接或間接通過胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF）對生長和代謝發(fā)揮作用。人體內(nèi)的IGF 分為IGF-1 和IGF-2，IGF-1 廣泛分布在多個(gè)組織中，其中肝臟是IGF-1 的主要合成場所。GH 的合成和分泌受下丘腦生長激素釋放激素（growth hormone releaseing hormone，GHRH）和生長抑素(somatostatin，SS)的雙重控制[1]。GH缺乏或過量會(huì)對人體產(chǎn)生疾病，比如矮小癥、巨人癥、肢端肥大癥等。其中矮小癥的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，包括GH缺乏或分泌不足、體質(zhì)性青年發(fā)育期延遲、宮內(nèi)生長遲緩、骨骼發(fā)育障礙等，其中由GH缺乏所致的矮小癥稱為生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）[2]。腸道微生物組的研究，擴(kuò)大了宿主-微生物相互作用的范圍，包括對宿主生理過程的影響，其中包括生長、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)和代謝等。目前研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組對生長的影響可能是通過GHIGF-1軸介導(dǎo)的，指出了GH與腸道菌群之間潛在的相關(guān)性。

1 腸道菌群對GH-IGF-1軸的影響

人類腸道存在大量的微生物，稱為腸道菌群，其主要由細(xì)菌、病毒、真菌等構(gòu)成。機(jī)體正常狀態(tài)下，腸道菌群與宿主之間處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生[3]。

Zhang等[4]為評(píng)估短小芽孢桿菌對斷奶小鼠脾臟和微生物群落的生長性能、器官發(fā)育、血液成分、生長和免疫基因表達(dá)的影響，對實(shí)驗(yàn)組小鼠在喂食短小芽孢桿菌后與未喂食短小芽孢桿菌的對照組相比，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的生長激素釋放肽（ghrelin）和IGF-1 的表達(dá)明顯升高。Yang 等[5]通過對斷奶前和斷奶后的仔豬補(bǔ)充路氏乳桿菌和唾液乳桿菌的復(fù)合菌株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充復(fù)合細(xì)菌后血漿中抗氧化劑和免疫分子的數(shù)量增加，皮質(zhì)醇和內(nèi)毒素的水平降低，同時(shí)GH和IGF-1水平亦有所改善。Cheng等[6]對初生仔豬出生后口服母仔豬糞便微生物對生長性能的影響、腸道通透性、腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響的研究中，在糞便微生物群移植后,乳豬的生長增加，在14天和21天后，糞便微生物群移植增加了乳酸桿菌、費(fèi)氏桿菌、短鏈脂肪酸（short -chain fatty acids，SCFAs）總量以及生長參數(shù)（包括總體重、血漿GH和IGF-1 水平）。Humam 等[7]對熱應(yīng)激條件下的肉仔雞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)施用植物乳桿菌后可導(dǎo)致肉仔雞體重顯著增加、腸道絨毛高度提高以及肝臟中的生長激素受體（growth hormone receptor，GHR）和IGF-1 的RNA 表達(dá)水平顯著提高。同樣，斷奶后羔羊補(bǔ)充植物乳桿菌，可改善羔羊的生長性能、養(yǎng)分?jǐn)z入、養(yǎng)分消化率以及肝臟的IGF-1表達(dá)[8]。這些實(shí)驗(yàn)研究都表明，腸道菌群可能是通過改變IGF-1 的水平來影響宿主的生長。

2 腸道菌群對GH-IGF-1軸可能的作用機(jī)制

其一可能為腸道微生物組通過其代謝物在生長素促分泌素肽受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）水平上影響生長素釋放肽能系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[9-10]。其二可能為微生物模擬物。

2.1 腸道微生物組通過GHSR-1a 影響ghrelin 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

腸內(nèi)分泌細(xì)胞分散在整個(gè)胃腸道的上皮細(xì)胞中，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)食欲、消化、腸道吸收和運(yùn)動(dòng)，并且能分泌多達(dá)20 種特定的胃腸肽[11]。Ghrelin 主要是在胃中的Ⅹ/A 樣泌酸腺細(xì)胞產(chǎn)生，也可由小腸的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生[12]。Ghrelin 是GHSR 的內(nèi)源性配體，能夠顯著刺激GH 的釋放[13]。有研究發(fā)現(xiàn)ghrelin 與梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌之間呈正相關(guān)[14-15]，而擬桿菌門/厚壁菌門比值增加、糞桿菌、普雷沃菌科和ghrelin 水平之間存在負(fù)相關(guān)[16-17]。Mahana 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在接受亞治療抗生素治療的高脂飲食小鼠中，血清 ghrelin 濃度顯著低于采用相同飲食的對照小鼠，這表明抗生素對微生物的干擾會(huì)對GHRH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響，這突出了微生物群潛在介導(dǎo)的ghrelin調(diào)節(jié)。Torres-Fuentes等[9]的研究表明，人類胃腸道常見的特定細(xì)菌菌株（主要為雙歧桿菌和乳酸桿菌菌株）能夠減弱GHRH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這表明特定細(xì)菌菌株能夠通過直接修飾ghrelin介導(dǎo)的GHSR-1 a 激活來影響ghrelin 受體的復(fù)雜信號(hào)級(jí)聯(lián)的能力。

2.2 微生物群通過其代謝產(chǎn)物對ghrelin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響

Torres-Fuentes 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生SFCAs 的腸道微生物可能通過ghrelin 特異性受體GHSR-1 a的直接拮抗或變構(gòu)調(diào)節(jié)間接影響ghrelin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ghrelin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也可能受到革蘭陰性菌衍生的代謝產(chǎn)物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的影響，有研究表明，LPS 給藥可改變ghrelin 的循環(huán)水平[19]。腸道微生物能夠刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）的甲酰化肽[20]。Ghrelin可能具有抗炎特性，ghrelin 細(xì)胞中抗氧化途徑的激活會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)ROS，從而增加 ghrelin的分泌[21]。因此，腸道微生物產(chǎn)生的ROS 有可能調(diào)節(jié)分泌ghrelin 的濃度。腸道微生物組的另一種代謝產(chǎn)物為硫化氫,已有報(bào)道硫化氫在ghrelin 分泌中的作用，硫化氫在體外抑制大鼠胃細(xì)胞中的 ghrelin分泌，并且施用同樣的藥物小鼠中的硫化氫供體分子化合物表現(xiàn)出餐后ghrelin 分泌延遲[22]。提示腸道菌群可能通過其產(chǎn)生的硫化氫調(diào)節(jié)ghrelin水平。結(jié)腸的微生物菌群如厚壁菌可產(chǎn)生特定的氨基酸，比如谷氨酸、賴氨酸、色氨酸和亮氨酸[23]。有報(bào)道顯示，特定的氨基酸會(huì)增加血漿ghrelin 水平，比如L-賴氨酸，以及L-半胱氨酸降低ghrelin血漿水平[24-25]。上述為目前研究發(fā)現(xiàn)的微生物代謝物與ghrelin信號(hào)系統(tǒng)直接或間接的潛在關(guān)系，但是腸道微生物群可能產(chǎn)生尚未被發(fā)現(xiàn)的代謝物，需要進(jìn)一步研究。

2.3 微生物模擬物

微生物模擬物可能是微生物對GH-IGF-1 影響的另一種機(jī)制。Altindis 等[26]在人腸道病毒中發(fā)現(xiàn)了病毒胰島素/IGF-1 樣肽，它與哺乳動(dòng)物IGF-1 和胰島素之間的一級(jí)序列存在高度相似性，并且可以與人IGF-1受體（親和力高于人胰島素）和胰島素受體結(jié)合并刺激經(jīng)典的受體后信號(hào)通路?？傊@些研究揭示了病毒和細(xì)菌發(fā)病的新機(jī)制，其中微生物可以直接靶向或模仿宿主內(nèi)分泌系統(tǒng)，但這機(jī)制需要進(jìn)一步研究和探討。

3 GH對腸道菌群的影響

GH是由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)，其分泌主要受GHRH、ghrelin 的正向調(diào)節(jié)，而受SS的負(fù)向調(diào)節(jié)[27]。人體內(nèi)的IGF-1廣泛分布在多個(gè)組織中，其中肝臟是IGF-1的主要合成場所。GH 可直接或間接通過胰島素樣生長因子IGF-1對生長和代謝發(fā)揮作用[28]。

目前關(guān)于GH對腸道菌群影響的研究仍然較少，有研究發(fā)現(xiàn)，GH 可以影響腸道菌群的組成。Jensen等[29]對GH 基因破壞（GH-/-）小鼠（GH 缺乏的模型）和牛GH轉(zhuǎn)基因（bGH）小鼠（GH過度作用的模型）進(jìn)行研究，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)bGH 的小鼠的變形桿菌、彎曲桿菌和放線菌門的豐度明顯增加，而GH-/-小鼠這些門的趨勢卻明顯降低。這表明GH缺乏或過量會(huì)影響小鼠的微生物組成，并且GH 可能在某些特定的微生物群的生長中起作用。此外，Jensen等[30]最近改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過研究追蹤過量 GH 作用對牛GH (bGH) 轉(zhuǎn)基因的腸道微生物譜的縱向變化，與同窩對照組（分別為3、6 和12 個(gè)月齡)相比，bGH 小鼠在微生物豐度、豐富度和均勻度方面表現(xiàn)出年齡依賴性變化，某些細(xì)菌（如乳桿菌、毛螺菌科、雙歧桿菌）、預(yù)測性代謝途徑（如SCFA、維生素B12、葉酸）和 SCFA 水平在3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)持續(xù)改變，這表明，過量的GH會(huì)以一種年齡依賴性的方式改變腸道微生物組，并具有明顯的縱向微生物和預(yù)測的代謝途徑特征。最近有研究顯示GH 分泌垂體腺瘤患者的腸道微生物群的多樣性減少，并提出腸桿菌屬可能與GH分泌垂體腺瘤中的GH/IGF-1軸密切相關(guān)[31]。肢端肥大癥是一種由于GH 分泌過多的疾病，近來研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的腸道菌群譜與對照組相比，細(xì)菌多樣性顯著降低，擬桿菌門占主導(dǎo)地位，厚壁菌門/擬桿菌門的比例發(fā)生顯著變化[32]。上述研究均顯示肢端肥大癥個(gè)體和健康對照個(gè)體之間的β多樣性存在顯著差異，并且肢端肥大癥患者的厚壁菌門/擬桿菌門比值（F/B）發(fā)生變化，這一發(fā)現(xiàn)與Jesen[30]在觀察3 個(gè)月大的bGH 組中結(jié)果相符。由此推測GH 與腸道菌群可能有一定的相關(guān)性。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,越來越多的證據(jù)表明GH-IGF-1軸與腸道菌群之間存在相關(guān)性，但具體的作用機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究與探索。GH 的缺乏、分泌不足可導(dǎo)致GHD，是兒科常見疾病，其在發(fā)展中國家有較高的發(fā)病率[33]。GHD 不僅影響兒童的軀體發(fā)育，還會(huì)對兒童心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對改善兒童身心健康意義深遠(yuǎn)。目前關(guān)于GHD的治療，主要應(yīng)用重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治療，早期開始使用rhGH效果較好。但目前報(bào)道rhGH治療存在一些不良反應(yīng)及潛在風(fēng)險(xiǎn)，如引起甲狀腺功能低下、增加糖尿病、癌癥以及心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[34-36]。此外rhGH治療周期長，且價(jià)格昂貴，對患兒家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此rhGH 治療時(shí)間的選擇非常重要。結(jié)合目前的研究，GH-IGF-1軸與腸道菌群之間可能存在相關(guān)性。因此，研究GH-IGF-1軸與腸道菌群如何相互影響非常有價(jià)值。對GHD 患兒應(yīng)用rhGH 治療前后，對其腸道微生物進(jìn)行鑒定，將來有可能通過改變腸道菌群而影響GHD的發(fā)病，并且腸道菌群將可能成為治療GHD患兒的一種治療潛力。相信在未來繼續(xù)深入對GH-IGF-1 軸與腸道菌群相互關(guān)系的研究，將為GHD患兒診治提供新的思路和方法，促進(jìn)GHD患兒的健康。