張云濤，付強，楊云凱，嚴兵，張耀文，穆蔚云，王瑩，謝德穎，姜鑫，秦守義，李兆豐，劉曉丹，申彥娜，蘇晨，徐天放，來博男，吳之宸，梁擎宇，段曉曉，王征，曲靚，車宏，王倩，范喜芳，李燕，董俊，舒祥，張可欣，丁德天，李紅玲，楊曉明

1.中國生物技術(shù)股份有限公司，北京 100024；2.中國國際醫(yī)藥衛(wèi)生有限公司，北京 100029

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染所致的急性呼吸道傳染病，嚴重時可致急性呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭甚至死亡等。SARS-CoV-2屬于RNA病毒，易變異。經(jīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）評估，其中5種毒株被判定為關(guān)切變異株（variant of concern，VOC）［1］，包括既往流行的Alpha、Beta、Gama毒株，以及Delta和Omicron毒株。WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年10月21日，全球約有6.23億COVID-19確診病例，其中死亡病例約655.2萬［2］。目前，Omicron毒株在全球的廣泛傳播，使COVID-19仍為全球性重大公共衛(wèi)生事件，給人類健康、經(jīng)濟發(fā)展和社會穩(wěn)定帶來了嚴重的負面影響。

預(yù)防用新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）是緩解和終止疫情的有效手段，截至2022年10月18日，已有199種疫苗處于臨床前研究階段，172種疫苗處于臨床研究階段［3］。中國醫(yī)藥集團有限公司子公司上市的滅活疫苗有2款，包括北京生物制品研究所有限責(zé)任公司研發(fā)生產(chǎn)的新冠滅活疫苗（BIBP-CorV疫苗，商品名：眾愛可維）、武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司研發(fā)生產(chǎn)的新冠滅活疫苗（WIBP-CorV疫苗，商品名：眾康可維）。

BIBP-CorV疫苗已完成了Ⅰ／Ⅱ［4］和Ⅲ期［5］臨床試驗，目前廣泛應(yīng)用于多個國家和地區(qū)，并開展了相應(yīng)的真實世界研究。本文對BIBP-CorV疫苗在真實世界研究的進展作一綜述，為BIBP-CorV疫苗在大樣本量的廣泛人群中使用提供參考。

1 BIBP-CorV疫苗的臨床研究及使用慨況

BIBP-CorV疫苗采用SARS-CoV-2 19nCoV-CDCTan-HB02株，經(jīng)培養(yǎng)、病毒液收獲、滅活、濃縮、純化后，加入氫氧化鋁佐劑制備。接種方式為肌肉注射，最佳接種部位為上臂三角肌。目前，BIBP-CorV疫苗在中國境內(nèi)已完成18～59歲、≥60歲人群的Ⅰ／Ⅱ期［4］臨床研究，在阿聯(lián)酋（沙迦）、巴林、約旦和埃及已開展了Ⅲ期［5］臨床研究。2021年5月7日，WHO將BIBPCorV疫苗列入緊急使用清單，列入新冠疫苗實施計劃（COVAX）可購買的疫苗范圍［6］。BIBP-CorV疫苗是WHO認證的第六種安全有效和高質(zhì)量疫苗，是中國最早獲批緊急使用、國內(nèi)供應(yīng)和接種量最大的疫苗之一，也是全球范圍內(nèi)獲批使用最廣泛的疫苗之一［6］。目前該疫苗已在11個國家獲批上市，119個國家、地區(qū)以及國際組織批準(zhǔn)緊急使用或市場準(zhǔn)入。真實世界研究中評估大樣本量人群接種BIBP-CorV疫苗有效性（vaccine effectiveness，VE）、安全性和免疫原性十分必要。

2 一般人群中的真實世界研究

2.1 一般人群VE研究 摩洛哥于2021年1月22日批準(zhǔn)BIBP-CorV疫苗在當(dāng)?shù)鼐o急使用。WHO數(shù)據(jù)顯示，2021年1月28日，摩洛哥≥18歲人群開始接種新冠疫苗。摩洛哥共批準(zhǔn)5款新冠疫苗在當(dāng)?shù)亟臃N，分別為BIBP-CorV疫苗、病毒載體疫苗（阿斯利康Vaxzevria、Gamaleya Gam-COVID Vac）、mRNA疫苗（輝瑞-BioNTech Comirnaty）和改良病毒載體疫苗（Janssen Ad26.COV 2-S）。BELAYACHI等［7］在摩洛哥≥18歲人群中開展了一項檢測陰性設(shè)計（test-negative design，TND）病例對照研究，通過RT-PCR法檢測2021年2—10月期間SARS-CoV-2感染情況。根據(jù)摩洛哥國家COVID-19實驗室數(shù)據(jù)庫，該研究共納入5 536例受試者，疫苗預(yù)防對18～59和≥60歲危重癥住院患者的VE分別為84%（95%CI：80%～86%）和67%（95%CI：62%～70%）。

阿根廷進行的真實世界研究中，采用TND研究評估了2021年3月2日—6月22日期間≥60歲人群接種BIBP-CorV疫苗的VE［8］。其中接種BIBP-CorV疫苗且具有PCR檢測結(jié)果的共147 908例。單劑次疫苗預(yù)防COVID-19死亡的VE為61.6%（95%CI：55.9%～6.2%），2劑次VE為84%（95%CI：77.9%～88.0%）。

塞爾維亞在Alpha株流行期間，采用真實世界研究評估BIBP-CorV疫苗在≥60歲人群中的VE［9］。共117 914人完成完全免疫，相對于未免疫人群，在完全免疫后4周，疫苗預(yù)防COVID-19的VE為86.90%，預(yù)防輕型和重型COVID-19的VE分別為85.80%和90.50%。研究表明，疫苗在老年人群中能高效地預(yù)防SARS-CoV-2，但觀察時間較短，尚無法評估針對死亡的VE。

HUN-VE（Hungarian Vaccine Effectiveness）是一項在匈牙利開展的回顧性研究，評價了包括BIBPCorV疫苗在內(nèi)的6款疫苗預(yù)防SARS-CoV-2有癥狀感染和COVID-19相關(guān)死亡的VE［10］。由匈牙利國家健康中心提供2021年1月22日—2021年6月10日期間研究數(shù)據(jù)，研究人群為≥16歲匈牙利居民。共3 740 066人納入HUN-VE研究，895 465人接種了第2劑BIBP-CorV疫苗，并被視為完全接種。經(jīng)年齡、性別和日期校正后，BIBP-CorV疫苗全程接種對有癥狀SARS-CoV-2感染的估計VE為68.7%（95%CI：67.2%～70.1%），對COVID-19相關(guān)死亡的總估計調(diào)整VE為87.8%。

在阿聯(lián)酋進行了3項真實世界研究以評估BIBPCorV疫苗的VE：①一項回顧性研究分析了BIBPCorV疫苗預(yù)防嚴重COVID-19的VE，其中完全接種和未接種組各納入1 099 866成人。結(jié)果顯示，全程接種3個月時疫苗預(yù)防COVID-19住院、危重入院和死亡的VE分別為79.6%、86%和84.1%［11］。②在阿聯(lián)酋≥15歲人群中進行的一項回顧性隊列研究，共篩選出176 640例SARS-CoV-2陽性且已知接種狀態(tài)的患者，分為未接種、單劑次部分接種及2劑次完整接種組。結(jié)果顯示，與未接種組相比，單劑次部分接種組無法產(chǎn)生有效的保護效果，而2劑次完整接種組具有較高的保護效果。2劑次完整接種組疫苗預(yù)防住院、重癥監(jiān)護入院和死亡的VE分別為79.8%、92.2%和97.1%［12］。③另一項研究采用病例-對照的研究方法評估了BIBP-CorV疫苗在Delta變異株流行期間預(yù)防住院的VE。中期結(jié)果顯示，在完全接種人群中，BIBP-CorV疫苗預(yù)防住院的VE為95%［13］。

新加坡在Delta變異株流行期間的一項回顧性研究顯示，在≥20歲且接種2劑次疫苗（BNT162b2、mRNA-1273、CoronaVac、BIBP-CorV疫苗）的人群中，將BNT162b2疫苗作為參照（預(yù)防重癥的VE定為90%），估算出BIBP-CorV疫苗預(yù)防重癥的VE為84%（95%CI：60%～94%）［14］。

2.2 免疫原性研究 一項前瞻性研究中，共納入323名受試者，并采用既往COVID-19患者作為對照，在BIBP-CorV疫苗首劑接種后4周以及第2劑接種后2周、3個月進行免疫原性檢測。結(jié)果顯示，95%受試者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化，疫苗誘導(dǎo)了與B.1.617.2自然感染后相似水平的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（angiotensinconverting enzymeⅡ，ACE2）阻斷抗體和受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）結(jié)合抗體，且能在受試者體內(nèi)發(fā)生T細胞反應(yīng)和記憶B細胞反應(yīng)［15-16］。

匈牙利研究者在健康成年人中進行了關(guān)于BIBPCorV疫苗和BNT162b2疫苗的免疫原性研究［17］。BIBP-CorV疫苗組25人，BNT162b2疫苗組32人，同時采用35名恢復(fù)期患者作為陽性對照。在體液免疫方面，BIBP-CorV和BNT162b2疫苗接種2劑后均可誘導(dǎo)出針對抗-RBD中和抗體的免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)水平分別為71.0%和99.4%；但BIBP-CorV疫苗誘導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)更廣泛，在部分接種者體內(nèi)可檢測到抗-N抗體及抗原S特異性IgA。另外，接種2劑BIBP-CorV疫苗后，外周血B細胞計數(shù)和NK細胞計數(shù)明顯下降，提示B細胞向分泌抗體的漿細胞分化，激活后的B細胞會向淋巴結(jié)和骨髓遷移；NK細胞被激活后也會有相似的遷移行為。在T細胞免疫方面，接種2劑BNT162b2疫苗可誘導(dǎo)更強的抗SARS-CoV-2的T細胞免疫（針對抗S1和S2肽段）；但BIBP-CorV疫苗誘導(dǎo)的T細胞免疫更廣泛，包括針對抗N、抗M和抗E肽段的T細胞免疫。BIBP-CorV疫苗誘導(dǎo)的T細胞免疫在特異性和程度方面與恢復(fù)期患者更相似。

3 特殊人群

3.1 高風(fēng)險人群 阿聯(lián)酋進行的前瞻性、單臂、隊列研究中，共納入11 322名接種過2劑次BIBP-CorV疫苗的一線工作者（包括但不限于醫(yī)療工作者、警察和藍領(lǐng)工人），在第2劑接種14 d，有癥狀感染者發(fā)病率為0.08／（1 000人·d），無重癥患者血清陽轉(zhuǎn)率為92.8%［18］。

秘魯進行的真實世界回顧性隊列研究中，共收集了2021年2月9日—6月30日期間接種新冠疫苗的606 870例18～100歲醫(yī)務(wù)工作者數(shù)據(jù)［19］。研究人群接種2劑次疫苗后≥14 d為全程免疫，共398 110例受試者數(shù)據(jù)符合研究方案要求，進入數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，全年齡段人群中全程接種BIPB-CorV疫苗預(yù)防全因死亡的VE為90.1%（95%CI：87%～92%）；預(yù)防因COVID-19導(dǎo)致死亡的VE為94.0%（95%CI：91%～96%）；預(yù)防SARS-CoV-2感染的VE為50.4%（95%CI：49%～52%）。＜60歲人群，預(yù)防因COVID-19導(dǎo)致死亡、全因死亡和感染的VE分別為95.7%、89.8%和49.8%。≥60歲人群中全程免疫接種BIPB-CorV疫苗，預(yù)防因COVID-19導(dǎo)致死亡、全因死亡和感染的VE分別為91.1%、90.2%和55.5%。

秘魯2021年2—5月期間針對醫(yī)務(wù)工作者的BIBP-CorV疫苗的真實世界研究中，共納入290人進行了回顧性隊列研究，結(jié)果表明，完全接種BIBPCorV疫苗預(yù)防有癥狀或無癥狀SARS-CoV-2感染的VE為95%（95%CI：70%～99%）［20］。

在中國進行的新冠滅活疫苗（Vero細胞）大規(guī)模緊急使用安全性評價研究中，采用中國生物技術(shù)股份有限公司自主開發(fā)的“疫苗接種信息采集系統(tǒng)”記錄接種信息及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)［21］。共納入約49.8萬BIBP-CorV疫苗接種者，主要為緊急使用期間接種新冠滅活疫苗的高風(fēng)險重點人群。結(jié)果表明，疫苗接種后總不良反應(yīng)發(fā)生率為1.02%，局部不良反應(yīng)發(fā)生率為0.36%，全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0.66%，遠低于Ⅰ／Ⅱ期［4］和Ⅲ期［5］臨床試驗披露的不良反應(yīng)發(fā)生率。阿聯(lián)酋約1.1萬名一線工作者（包括但不限于醫(yī)療工作者、警察和藍領(lǐng)工人）接種BIBP-CorV疫苗后，隨訪時間至第2劑接種14 d，15%報告發(fā)生了不良反應(yīng)，最常見為頭痛、疲乏、疼痛，未觀察到嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）［18］。另有涉及安全性的小規(guī)模（研究對象約數(shù)百人）研究顯示，BIBPCorV疫苗接種后不良反應(yīng)主要為接種部位疼痛、頭痛、疲勞、疼痛、寒戰(zhàn)等［22-24］。綜上，BIBP-CorV疫苗具有良好的安全性，不同研究展示的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異，但具體不良反應(yīng)癥狀均未超出說明書范疇。

3.2 未成年人群2021年8—10月在巴林進行的一項觀察性隊列研究中，共納入582名3～12歲兒童。結(jié)果顯示，BIBP-CorV疫苗接種后的安全性和耐受性良好，能有效誘導(dǎo)體液免疫［25］。疫苗的安全性隨訪至首劑接種后第35天，期間共161人報告發(fā)生了256例不良事件（AE），主要為注射部位疼痛（16%）、發(fā)熱（9.3%）。AE主要發(fā)生在接種后第1天，無SAE發(fā)生。在接種前和第2劑接種后14 d進行的體液免疫原性研究中，既往未感染SARS-CoV-2的兒童（n=274）在第2劑接種后14 d血清陽轉(zhuǎn)率為100%；既往感染兒童（n=127）在第2劑接種后14 d血清抗S、抗N抗體和中和抗體水平均較未感染組高。

一項研究評估了阿根廷Omicron株流行期間BIBPCorV疫苗在3～11歲人群中的VE［26］，截至2021年12月1日，共納入3～11歲接種疫苗人群630 908例（91.5%），未接種疫苗人群58 644例（8.5%）。結(jié)果顯示，BIBP-CorV疫苗預(yù)防3～11歲人群因COVID-19住院的VE為76.4%（95%CI：62.9%～84.5%）。

3.3 癌癥患者BIBP-CorV疫苗在癌癥患者中具有良好的安全性。癌癥患者接種BIBP-CorV疫苗后，最常見的局部AE為疼痛，主要為輕度，占15.4%；中度和重度分別占9.3%和2.2%。最常見的全身AE為發(fā)熱（31.6%），其他分別為疲勞（21.6%）、肌痛（19.4%）、厭食（13.5%）、寒戰(zhàn)（11.5%）、惡心（10.4%）、嘔吐（2.9%）和腹瀉（2.9%）［27］。另一項研究中，卡瑞麗珠免疫治療的實體瘤癌癥患者接種BIBP-CorV疫苗后，未發(fā)生與疫苗相關(guān)的SAE，常見不良反應(yīng)為肌肉痛（20.2%）、發(fā)熱（11.1%）、肺炎（0.5%），接種疫苗不會增加卡瑞麗珠治療相關(guān)的SAE［28］。

BIBP-CorV疫苗在癌癥患者中具有良好的免疫原性。在364例接種2劑BIBP-CorV疫苗的癌癥患者中，血清陽轉(zhuǎn)率（抗Spike蛋白IgG或抗RBD中和抗體任意1項陽性）為86.9%［27］。但不同癌癥類型患者接種新冠疫苗后的血清陽轉(zhuǎn)率并不相同，乳腺癌患者（93.3%）和上消化道癌癥患者（94.7%）最高，而血液系統(tǒng)癌癥患者最低（61.9%），這一現(xiàn)象在其他研究中也有報道［29-30］。

另外，有研究還表明，接種BIBP-CorV疫苗并不會干擾卡瑞麗珠單抗的治療效果。疫苗組在接受卡瑞麗珠單抗治療后較未接種疫苗組合并癥更少（18.2% vs 34.9%，P＜0.001），疾病控制率更高（72.2% vs 67.0%，P＜0.05）；進一步對卡瑞麗珠單抗治療和疫苗接種時間間隔進行研究，結(jié)果顯示，間隔＞16 d時能較好地避免免疫相關(guān)AE（immunerelated adverse events，irAEs）發(fā)生的可能性［28］。作為晚期、轉(zhuǎn)移性癌癥常用的治療方式，放療和化療會導(dǎo)致一過性淋巴細胞降低，引起淋巴細胞免疫組庫多樣性的重構(gòu)，而靶向治療也會對免疫（尤其是腫瘤免疫微環(huán)境）產(chǎn)生影響。當(dāng)采用這些治療方式時，疫苗接種與治療的交互影響以及接種時間與間隔也值得進一步探討。

3.4 慢性乙肝患者 根據(jù)2022年WHO報道，乙肝病毒感染仍為公共衛(wèi)生的一大負擔(dān)。據(jù)WHO評估，2019年全球共有約2.96億慢性乙肝患者，乙肝病毒感染造成約82萬人死亡［31］。有報道提示，肝臟部位的基礎(chǔ)疾病，包括慢性乙肝，可能因免疫功能的改變使得COVID-19患者預(yù)后不良［32-33］。一項慢性乙肝患者接種滅活疫苗（BIBP-CorV、WIBP-CorV、CoronaVac疫苗）的研究表明，疫苗安全性和免疫原性良好［34］。149名患者接種2劑滅活疫苗，中位隨訪時間33 d，總不良反應(yīng)發(fā)生率30.2%；局部不良反應(yīng)發(fā)生率25.5%，為注射部位疼痛；全身不良反應(yīng)發(fā)生率7.4%，為嗜睡、疲乏、頭暈、發(fā)熱、惡心、肌痛等。2劑疫苗接種后，患者體內(nèi)抗S-RBD-IgG和中和抗體血清陽轉(zhuǎn)率分別為87.25%和74.5%。

3.5 HIV攜帶者 在攜帶HIV-1的人群中進行了BIBP-CorV疫苗接種的相關(guān)研究［35］，結(jié)果顯示，在42例基線CD4+T細胞計數(shù)＞200個／μL的攜帶HIV-1的受試者中，接種2劑BIBP-CorV疫苗后，HIV-1攜帶者和健康對照組的RBD結(jié)合抗體滴度及中和抗體濃度均較接種前明顯升高，而HIV-1攜帶者基線CD4／CD8比例可能影響接種后抗體水平。HIV-1攜帶者接種后T細胞計數(shù)有下降趨勢，在BNT162b2疫苗相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象［36］。導(dǎo)致T細胞計數(shù)下降的原因目前尚不清楚，但T細胞計數(shù)的下降并未對患者血漿HIV-1負荷產(chǎn)生不良影響，反而有所下降。

3.6 透析患者 阿聯(lián)酋SEHA（Abu Dhabi Healthcare Company）腎臟護理中心進行的一項前瞻性隊列研究表明，BIBP-CorV疫苗安全性良好，且能誘導(dǎo)體液免疫［37］。血液透析穩(wěn)定的成年患者在接種BIBP-CorV疫苗后耐受性良好，在1 986次接種記錄中，無SAE發(fā)生，僅包含4例疼痛和1例斑丘疹。在完成體液免疫原性研究的270名透析患者中，接種2劑后14～28 d，抗S蛋白抗體陽性的患者為134人（50%），中和抗體陽性的患者為142人（53%）。

3.7 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者MS患者在罹患COVID-19后可能會導(dǎo)致基線癥狀的放大，甚至導(dǎo)致臨床復(fù)發(fā)。另外，針對MS的一些疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）會抑制或改變免疫系統(tǒng)，可能使接受治療的患者有更高的感染風(fēng)險［38］，基于MS疾病和治療的特點，在進行安全性隨訪時，需關(guān)注接種后發(fā)生的一般癥狀和神經(jīng)癥狀。2021年在伊朗MS患者中進行了2項關(guān)于BIBP-CorV疫苗安全性的研究。一項研究納入517例接種過BIBP-CorV疫苗的MS患者［39］，電話隨訪結(jié)果表明，一般癥狀（如發(fā)熱、頭痛、肌痛、疲乏等）的發(fā)生情況也常見于普通人群接種后；約83.7%患者在接種后未出現(xiàn)任何神經(jīng)方面的AE，發(fā)生神經(jīng)癥狀的患者以運動神經(jīng)癥狀（6.2%）和眩暈（4.4%）較常見。另一項研究納入583例接種BIBP-CorV疫苗并完成調(diào)查問卷的MS患者［40］，60%患者報告曾發(fā)生過AE，最常見為身體方面，如疲乏、不適、一般性身體疼痛和發(fā)熱；其他包括胃腸道系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀，但癥狀持續(xù)時間較短。目前，英國多發(fā)性硬化癥協(xié)會（Multiple Sclerosis Society，MS Society UK）［41］、多發(fā)性硬化國際聯(lián)合會（Multiple Sclerosis International Federation，MSIF）［42］和美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會（National Multiple Sclerosis Society，NMSS）［43］等多個國家的專業(yè)協(xié)會發(fā)布的指南均建議MS患者接種新冠疫苗，但MS患者接種后抗體產(chǎn)生情況以及疫苗保護效果等均不明確，這些均需進一步的研究。

4 小結(jié)及展望

BIBP-CorV疫苗在后續(xù)大規(guī)模的緊急推廣接種中展示出良好的安全性，且不良反應(yīng)的發(fā)生未超出說明書范疇［44］，該疫苗在一般人群中展示出良好的安全性、免疫原性，對預(yù)防感染，尤其對重癥和死亡具有良好的VE，在預(yù)防變異株（如Delta變異株）造成的感染以及重癥方面也具有良好的VE，未來應(yīng)持續(xù)關(guān)注疫苗對變異株的預(yù)防效果。BIBP-CorV疫苗在攜帶基礎(chǔ)疾病人群中也展示出良好的安全性和免疫原性，但VE尚需進一步探討；另外在該部分特殊人群中，關(guān)于新冠疫苗的研究多集中在疫苗相關(guān)的安全性和免疫原性方面，少有疫苗接種后對預(yù)后及原有治療產(chǎn)生影響的研究，這也是進行其他新冠疫苗相關(guān)研究中需側(cè)重考慮的。

以中國醫(yī)藥集團有限公司子公司北京生物制品研究所有限責(zé)任公司BIBP-Cov疫苗為代表的滅活疫苗為預(yù)防全球COVID-19疫情做出了巨大貢獻，特別是在亞洲、非洲等中低收入國家。BIBP-Cov疫苗除在中國完成大批量規(guī)?；a(chǎn)外，在其他國家如阿聯(lián)酋等也成立了合作的疫苗生產(chǎn)商，為實現(xiàn)疫苗的本地化生產(chǎn)和高疫苗接種率提供了極大的便利。