嵇銘蘇 烏日力格 王文娟 馮哲 王涌 張利 孫雪峰 陳香美 蔡廣研

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的發(fā)展推動(dòng)了惡性腫瘤治療的革命性變化[1]，顯著改善了許多惡性腫瘤患者的療效和預(yù)后[2]。ICIs的機(jī)制主要是抑制下調(diào)的免疫途徑，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)及程序性死亡配體1(PD-L1)，目的是增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[3]。抑制這些負(fù)調(diào)控通路會(huì)增加患者免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，但一系列非特異性免疫激活會(huì)引發(fā)不良事件，稱為免疫相關(guān)不良事件(irAE)。ICIs誘導(dǎo)的irAE幾乎可以影響所有系統(tǒng)器官[4]，如皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]及腎臟。急性腎損傷(AKI)是一種以腎功能下降為特征的臨床綜合征,與多種病因和病理生理機(jī)制有關(guān)[6]，AKI急性期不僅可引起內(nèi)環(huán)境紊亂，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)心、肺、腦等多系統(tǒng)器官產(chǎn)生長(zhǎng)期重要影響，由此增加了醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用負(fù)擔(dān)。有文獻(xiàn)報(bào)道ICIs相關(guān)AKI(ICIs-AKI)的發(fā)病率為1.4%～4.9%[7-8]，國(guó)內(nèi)僅有個(gè)例報(bào)道，缺乏對(duì)ICIs治療患者AKI危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)總結(jié)，本研究旨在對(duì)ICIs-AKI的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，研究其發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性分析2014年1月～2019年12月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部接受至少一劑ICIs的惡性腫瘤患者1 615例，其中男1 115例，女500例，平均年齡(57.41±11.59)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)終末期腎病患者；(3)既往有腎臟切除、腎移植病史患者；(4)住院期間臨床資料不完整患者。根據(jù)是否發(fā)生ICIs-AKI將1 615例患者分為AKI組(114例)與非AKI組(1 501例)，AKI組男76例，女38例，平均年齡(56.52±11.46)歲；非AKI組男1 039例，女462例，平均年齡(56.52±11.46)歲。兩組患者性別年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法：收集患者的性別、年齡、BMI、基線血清肌酐(SCr)、基線估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、基線血清白蛋白(Alb)水平、腫瘤類型、基礎(chǔ)疾病(腦血管疾病、冠心病、糖尿病、高血壓、肝病、貧血、慢性腎臟病、自身免疫性疾病)、ICIs藥物種類(伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、阿替利珠單抗)及分組情況(PD-1、PD-L1、CTLA-4)、合并使用其他腎毒性藥物[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)化療藥物、抗生素、利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥]情況、AKI發(fā)病情況及分期?；熕幬锇樸K、卡鉑、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、西妥昔單抗、甲氨蝶呤、秋水仙堿；抗生素藥物包括氨基糖苷類抗生素、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B、利福平、環(huán)丙沙星、磺胺類抗生素，合并用藥情況為ICIs治療期間的用藥情況。基線數(shù)據(jù)為首次使用ICIs前最接近用藥日期測(cè)得的基線值。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)采用改善全球腎臟病組織(KDIGO)-AKI標(biāo)準(zhǔn)[9]，即48小時(shí)內(nèi)SCr水平升高超過(guò)26.5 μmol/L，或7天內(nèi)升高超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上；eGFR計(jì)算采用eGFR-EPI公式[10]；終末期腎病定義為eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1或需要依賴透析；慢性腎臟病定義為eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1。

結(jié) 果

1.所有患者的一般情況：ICIs治療的前3名藥物分別為納武利尤單抗(37.0%)、帕博利珠單抗(30.8%)和接信迪利單抗(21.6%)。1 615例患者中最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病是高血壓(27.2%)，其次是是糖尿病(16.8%)。最常見(jiàn)的合并用藥是質(zhì)子泵抑制劑(65.5%)。AKI的發(fā)病率為7.1%(114例)，其中76.3%(87例)為AKI1期，16.7%(19例)為AKI 2期，7.0%(8例)為AKI 3期。

2.兩組患者一般資料和臨床資料比較：AKI組患者基線SCr水平、使用特瑞普利單抗及信迪利單抗、服用ACEI/ARB類藥物患者比例均低于非AKI組，基線eGFR、基線血清Alb<30 g/L、貧血、使用納武利尤單抗、服用質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、非甾體抗炎藥、抗生素患者比例均高于非AKI組(P<0.05)。兩組患者年齡、性別、BMI、ICIs藥物分組、服用化療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床資料比較[例，(%)]

3.ICIs-AKI的危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)我蛩豯ogistic分析結(jié)果顯示，基線eGFR、貧血、基線Alb水平、抗生素、服用ACEI/ARB類藥物、利尿劑、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑及使用納武利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗與ICIs-AKI發(fā)生相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，貧血、基線Alb<30 g/L、使用抗生素、利尿劑、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑為ICIs-AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 ICIs-AKI的危險(xiǎn)因素分析

討 論

腫瘤治療引起的腎毒性是臨床常見(jiàn)且日益嚴(yán)重的問(wèn)題，“腫瘤腎病學(xué)”的分支應(yīng)運(yùn)而生。ICIs是腫瘤治療的新型藥物，能夠改善許多惡性腫瘤的自然病程[11]。然而，同傳統(tǒng)化療藥物和靶向藥物類似，ICIs也帶來(lái)了不利影響，即irAE，其中包括AKI。

本研究探討了惡性腫瘤患者ICIs-AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示,ICIs-AKI發(fā)病率為7.1%。既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道ICIs-AKI發(fā)病率為1.4%～4.9%[7-8]。但近兩年來(lái)，隨著ICIs的應(yīng)用日益增多，新近的關(guān)于ICIs-AKI的研究結(jié)果顯示，ICIs-AKI的發(fā)病率約為14%～18%[3,12-15]。本研究及一些新近的研究結(jié)果均顯示ICIs-AKI發(fā)病率在既往研究中被低估，可能是由于近年來(lái)更完善的隨訪及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在客觀上提高了該病的診斷率。有研究結(jié)果顯示，ICIs-AKI患者若腎功能不恢復(fù)，則與較高的死亡率獨(dú)立相關(guān)[16]。因此，ICIs-AKI應(yīng)引起臨床醫(yī)生的警惕。

本研究中，AKI組與非AKI組性別、年齡、BMI、ICIs藥物分組、服用化療藥物比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AKI組患者基線SCr水平較低，基線eGFR較高，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于基線腎功能較好的患者，醫(yī)生給予了更大比例的有潛在腎毒性合并藥物，因此與非AKI組比較，AKI組患者使用質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、非甾體抗炎藥以及抗生素的比例較高。

既往研究報(bào)道的ICIs-AKI最常見(jiàn)的病理類型為急性腎小管間質(zhì)性腎炎(ATIN)[17]。目前，ICIs如何觸發(fā)ATIN的確切機(jī)制尚不清楚，其中一種理論是“免疫剎車”機(jī)制?！懊庖邉x車”機(jī)制是指ICIs抑制CTLA-4/PD-1/PD-L1的同時(shí)[18]，釋放了機(jī)體的“免疫剎車”，由于ICIs在激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫能力的同時(shí)，也觸發(fā)了對(duì)腎臟自身抗原的自身免疫反應(yīng)。

單因素及多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用非甾體抗炎藥、利尿劑、抗生素及質(zhì)子泵抑制劑為ICIs-AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥及抗生素均可引起急性間質(zhì)性腎炎(AIN)。上述3種藥物引起AIN的機(jī)制可能與其導(dǎo)致的超敏反應(yīng)藥物特異性T細(xì)胞激活有關(guān)[19-20]。ICIs-AKI患者中大部分接受了已知的導(dǎo)致AIN的藥物，包括非甾體抗炎藥、抗生素和質(zhì)子泵抑制劑[8,16]，這與本研究結(jié)果一致，其可能機(jī)制為ICIs降低了機(jī)體對(duì)潛在腎毒性藥物(抗生素、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑)的耐受閾值[21]，即“多重攻擊”。

本研究結(jié)果還顯示，患者基礎(chǔ)疾病及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)AKI也有影響，貧血及Alb水平<30 g/L為AKI的危險(xiǎn)因素。貧血是AKI的常見(jiàn)病因，由于腎臟特別容易受到缺氧損傷，急性失血、血容量減少、血液稀釋或腎動(dòng)脈在外科手術(shù)過(guò)程中阻斷所致的氧氣供應(yīng)減少均可能導(dǎo)致AKI。由于本研究中所有入組患者皆為惡性腫瘤患者，多種因素均可影響Alb水平，包括炎癥、感染及營(yíng)養(yǎng)不良和蛋白丟失性疾病(惡性腫瘤惡病質(zhì)、肝功能障礙等)，因此，Alb水平可能在一定程度上作為疾病的嚴(yán)重程度和營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)志物。

本研究尚存在以下不足：(1)本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，結(jié)果可能存在一些偏倚；(2)本研究中AKI組患者無(wú)腎穿刺活檢報(bào)告，ICIs-AKI的病理類型缺乏組織病理學(xué)活檢證據(jù)，也未納入尿量、尿常規(guī)等腎內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)；(3)由于患者惡性腫瘤類型較多，本研究未收集腫瘤分級(jí)相關(guān)數(shù)據(jù)；(4)本研究未設(shè)置不使用ICIs治療的患者作為對(duì)照組。

綜上所述，ICIs-AKI應(yīng)該引起臨床醫(yī)生警惕。ICIs-AKI受多種危險(xiǎn)因素影響，對(duì)于高?；颊咝枰I內(nèi)科醫(yī)師治療。本研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)論還需要在大樣本量、多中心研究中進(jìn)行驗(yàn)證。