閆哲 童南偉

隨著目前對于糖尿病患者的管理已從傳統(tǒng)的以血糖達標為目的，逐漸過渡到以延長生命、減少高血糖相關(guān)性靶器官損傷(過去習稱慢性并發(fā)癥)和改善糖尿病患者生活質(zhì)量的理念轉(zhuǎn)換，心血管及腎臟疾病是否獲益已成為最重要的評價降糖藥物臨床療效的指標。2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)針對新型降糖藥物上市出臺了相關(guān)文件，要求對所有新型降糖藥物進行心血管事件安全性評價[1]。2019年，美國糖尿病學會(ADA)聯(lián)合歐洲糖尿病研究學會(EASD)推出了一致聲明，其中提到鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)已被證實具有獨立于糖化血紅蛋白(HbA1c)達標的心血管和腎臟雙重獲益，建議其作為2型糖尿病(T2DM)患者的二線治療用藥[2]。尤其是在冠心病、心力衰竭(簡稱心衰)、腎功能衰竭(簡稱腎衰)、超重以及有低血糖風險的人群中，這些獲益更為明顯。此后越多越多的非糖尿病專科醫(yī)師團隊開始把這類藥物用于T2DM患者的一線治療。然而SGLT2i可能引起生殖器真菌感染、存在增加T2DM患者酮癥的風險，所以在使用的過程中需謹慎。針對這一情況，英國糖尿病醫(yī)師協(xié)會(ABCD)聯(lián)合英國糖尿病學會(Diabetes UK)于2021年1月頒布了對非糖尿病專科醫(yī)師使用SGLT2i的聲明與建議[3](以下簡稱“聲明”)。

該聲明總結(jié)了目前報道的關(guān)于SGLT2i的獲益和潛在風險，并對如何降低風險以及應(yīng)對風險提出了建議。此外由于該聲明是針對非糖尿病?？漆t(yī)生，所以聲明中對糖尿病的分型、診斷及治療也進行了簡單的總結(jié)。

一、糖尿病的分型及診斷

非糖尿病專科醫(yī)生在制定降糖方案之前應(yīng)首先對糖尿病的診斷原則及分型有大致了解。確診糖尿病后，明確了糖尿病分型，才能恰當?shù)貫椴煌愋偷幕颊哌x擇獲益最大的降糖方案。同時也可有效避免因錯誤選擇不恰當機制的降糖藥物導致出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，使病情惡化、加速不良結(jié)局甚至增加患者的死亡風險。

1.糖尿病分型

1型糖尿病(T1DM)是由于胰腺分泌胰島素的β細胞損毀所引起[4]。T1DM患者很快就進展為需終身依賴胰島素治療。對于這一類型的糖尿病患者，即使短時間內(nèi)停用胰島素，也會引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒(DKA)。

T2DM的發(fā)生是胰島素抵抗和胰島素分泌相對缺乏共同作用的結(jié)果。遺傳易感性聯(lián)合環(huán)境因素(如久坐的生活方式或肥胖)是導致疾病發(fā)生的誘因。在飲食和運動干預無法達標的情況下，需要啟動藥物治療。二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥。近期的一些臨床試驗已證實SGLT2i和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物具有心血管事件獲益，所以這兩種藥作為二線治療藥物被越來越廣泛應(yīng)用。隨著病程進展，可能需要聯(lián)合用藥或使用胰島素來改善高血糖。有些臨床中看起來像T2DM的患者，實際上可能是T1DM進展較緩慢的假象[如合并胰島素自身抗體陽性的成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)]，或殘余胰島功能被破壞的3c型糖尿病。這些患者發(fā)生DKA的風險很高。還有一組群體被稱為有酮癥傾向的T2DM，在黑人種族中較為常見[5]。這類群體通常在很長的一段時間內(nèi)不需要啟動胰島素治療。此外，有些合并有嚴重疾病的T2DM患者也存在DKA風險，需要盡早啟用胰島素避免出現(xiàn)DKA。

2.糖尿病診斷

聲明延用了2020年ADA的診斷標準，定義為：存在滲透性癥狀(多尿、多飲、疲倦、易饑)的患者，單次空腹血糖≥7 mmol/L或HbA1c≥48 mmol/mol(6.5%)即可診斷糖尿??；對于無上述癥狀的患者，兩次非同日血糖達到上述標準也可診斷[4]。

超過90%的T1DM患者發(fā)病時存在自身抗體陽性，在疾病早期血和尿C肽即很低且逐漸下降，至第5年C肽大多數(shù)低至測不出。T2DM患者的C肽水平也會隨著病程延長逐漸下降，但總體速度要慢得多。需要注意的是，無論是胰島自身抗體還是C肽水平均不作為糖尿病診斷的檢查，在對糖尿病進行分型時可作為參考依據(jù)。

二、SGLT2i的獲益及風險

據(jù)統(tǒng)計，超過50%的T2DM患者死于心血管疾病，而同時患有糖尿病腎病也會加劇患者死亡[6-7]。因此有效降低心血管和腎臟疾病發(fā)生率及死亡率的藥物應(yīng)被廣泛應(yīng)用。此外，許多降糖藥物存在低血糖、體重增加等不良反應(yīng)。因此，在臨床中迫切需要沒有這些不良反應(yīng)的降糖藥物。SGLT2i正是基于這些優(yōu)勢在臨床使用中備受矚目。

1.SGLT2i的藥理機制和獲益

SGLT2i的降糖機制是阻止腎臟近曲小管重吸收葡萄糖和鈉，使多余的葡萄糖和鈉通過尿液排出體外。而由于遠曲小管可以重吸收鈉，所以服用這類藥物并不會引起低鈉。通過這一機制，SGLT2i可以同時發(fā)揮降低血糖、減重、滲透性利尿甚至降低血壓的作用[8]。自上市后，這類藥物被廣泛用于T2DM患者，并被證實有心血管及腎臟獲益[9]。已有多項臨床研究證實SGLT2i可以在將T2DM患者HbA1c下降10 mmol/mol(1%)的基礎(chǔ)上，額外帶來減少主要不良心血管事件(MACE)、腎衰和心衰風險的獲益(表1)。此外，這類藥物還有較低的低血糖風險、體重下降最大可達3 kg及收縮壓下降3～5 mmHg的作用。

表1 幾項大規(guī)模SGLT2i臨床研究的臨床結(jié)局匯總

2.SGLT2i的適應(yīng)證及潛在風險因素

選擇合適的糖尿病患者使用SGLT2i降糖，在不發(fā)生DKA等潛在不良事件的基礎(chǔ)上達到健康獲益的目的，是臨床醫(yī)師努力的方向。聲明中將目前常用的幾種SGLT2i的適應(yīng)證及推薦劑量進行了匯總(表2)。

表2 SGLT2i獲批的適應(yīng)證及推薦劑量匯總

此外，聲明還就哪些患者使用SGLT2i可以帶來最大獲益進行了推薦[3]：(1)已確診心血管疾病(CVD)或有CVD風險；(2)慢性腎臟病合并白蛋白尿；(3)有心衰病史；(4)血糖控制未達標但需警惕低血糖風險；(5)血糖控制未達標但需控制體重。超過18歲的成年T2DM患者合并以上1種或多種情況時，均推薦將SGLT2i作為糖尿病綜合管理的措施之一。

同樣，為了帶來最大臨床獲益，學會識別風險，避免在存在DKA高風險的人群中使用此類藥物也同樣重要[19]。針對這一問題該聲明也進行了羅列，見表3。

表3 在使用SGLT2i治療中存在風險的情況

三、使用SGLT2i治療T2DM的注意事項

1.SGLT2i用藥的注意事項：患者篇

(1)起始用藥前：①患者應(yīng)對SGLT2i的獲益及不良反應(yīng)(表4)均有充分了解；②除非家庭醫(yī)生或?qū)？漆t(yī)生告知你因為心臟、腎臟或其他問題需要限制液體攝入，否則均需每日飲用足量的水避免脫水。

表4 SGLT2i的不良反應(yīng)匯總[10,12-13,20-22]

(2)用藥期間，當出現(xiàn)病情變化時，為阻止疾病惡化和DKA發(fā)生[19]，應(yīng)注意以下幾點：①當出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、發(fā)燒或不明原因的疲倦時，應(yīng)立即停止服用SGLT2i，直至癥狀好轉(zhuǎn)、恢復正常飲食時；②對于同時使用胰島素降糖的患者，由于病情變化導致不能正常飲食，僅能攝入奶制品、果汁、濃湯或者定制的特殊餐飲時，應(yīng)立即到?？漆t(yī)生處就診調(diào)整胰島素劑量；③避免脫水，全天均應(yīng)飲用足量的水或不含糖的飲品；④當出現(xiàn)感染或其他疾病時應(yīng)立即到醫(yī)療機構(gòu)就診；⑤DKA是一種不常見但很嚴重的不良反應(yīng)，由于血液中生成過多的酮體所致[24]；⑥體內(nèi)胰島素的絕對缺乏或相對缺乏均可導致酮體生成；⑦生病、感染、饑餓、低碳水飲食、過量運動、酒精、手術(shù)、毒品、不恰當?shù)囊葝u素減量均可增加DKA的風險；⑧需要注意的是，在使用SGLT2i時可能出現(xiàn)血糖正常但酮體升高的情況(血糖可以升高但未達到嚴重高血糖的程度時也會發(fā)生DKA)；⑨當出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、昏迷或昏睡、乏力、呼吸困難時，應(yīng)高度警惕DKA并迅速轉(zhuǎn)運至醫(yī)療機構(gòu)就診；⑩尿酮水平可能存在誤差，有條件者可以檢測毛細血管酮體，或至當?shù)蒯t(yī)院完成血酮檢測；當酮體>1.5 mmol/L時，應(yīng)進一步排查DKA；為避免酮體帶來的不良手術(shù)結(jié)局，應(yīng)在術(shù)前48小時停用SGLT2i。即便已經(jīng)停用了該藥，當患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時也應(yīng)排查是否為DKA。對于接收急診手術(shù)的患者也應(yīng)定期檢測酮體。SGLT2i可在恢復正常飲食24小時后重新啟用。

針對上述情況，英國心血管學會(BCS)在2020年也頒布了相應(yīng)的指南[25]，可供糖尿病患者參考。

2.SGLT2i用藥的注意事項：醫(yī)生篇

(1)起始用藥前：①應(yīng)對患者充分宣教，并告知患者在服用SGLT2i后一旦出現(xiàn)不適時可聯(lián)系哪些醫(yī)生；②如果患者在啟用SGLT2i之前已經(jīng)在使用有低血糖風險的降糖藥物(例如胰島素、磺脲類藥物)，應(yīng)減少藥物劑量避免低血糖發(fā)生，特別是對那些HbA1c已經(jīng)達標的患者更應(yīng)注意藥物減量；③一旦減少了胰島素用量，DKA的風險會增加，需警惕；④對于在服用利尿劑或其他降壓藥的高血壓患者，應(yīng)密切監(jiān)測血壓，一旦出現(xiàn)血壓下降甚至體位性低血壓時應(yīng)注意調(diào)整用藥。

(2)用藥期間，若出現(xiàn)DKA的跡象應(yīng)注意以下幾點：①患者一旦出現(xiàn)DKA相關(guān)癥狀，應(yīng)立即檢測毛細血管或靜脈血酮體；②如酮體水平>1.5 mmol/L，則應(yīng)完善血碳酸氫根(<18 mmol/L)或pH值(<7.38)排查有無酸中毒。需注意的是，此時由于SGLT2i的排糖作用，血糖可能正常；③一旦確診DKA(酮體>3 mmol/L，血碳酸氫根<15 mmol/L，pH<7.3)，應(yīng)按指南推薦或當?shù)卦\斷標準評估嚴重程度。對于血糖正常的DKA可使用比例糖水治療，治療期間嚴防低血糖。

(3)何時需要停用SGLT2i？

出現(xiàn)以下情況時，?？漆t(yī)生應(yīng)指導患者暫停服用SGLT2i，以防出現(xiàn)DKA?；謴驼ｏ嬍持辽?4小時后才可恢復使用SGLT2i：①包括COVID-19在內(nèi)的急性病發(fā)生時；②擇期手術(shù)或者需要禁食的操作前；③嘔吐；④脫水；⑤病程中需要更換為其他降糖藥物(如需要依賴胰島素治療，或嚴重腎功能不全時也應(yīng)停用SGLT2i)。需要特別強調(diào)的是，一旦出現(xiàn)DKA應(yīng)立即停用SGLT2i。即使在DKA被糾正后，也不建議對此類患者再次啟用SGLT2i治療。

四、總結(jié)

SGLT2i作為新型降糖藥物，除了可以用于T2DM患者控制血糖外，還可帶來額外的心血管及腎臟獲益。這一優(yōu)勢使SGLT2i備受全科醫(yī)師、心臟內(nèi)科醫(yī)師及腎臟?？漆t(yī)師的青睞。然而此類藥物在使用不當時可能存在誘發(fā)DKA或其他不良反應(yīng)的風險。由于非糖尿病?？漆t(yī)師對藥物的不良反應(yīng)及潛在風險了解不夠全面，導致上述情況時有發(fā)生，反而加速了患者的不良結(jié)局。因此，了解SGLT2i的優(yōu)缺點，掌握藥物使用時的注意事項對此類降糖藥物的合理應(yīng)用至關(guān)重要。不過本聲明是專門針對非糖尿病?？漆t(yī)師的藥物應(yīng)用指導，一旦患者在使用該類藥物期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，建議其盡快至糖尿病?？漆t(yī)師處或急診科就診，避免出現(xiàn)嚴重不良后果。