膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的診治及預(yù)后研究

龐文博 陳亞軍 張廷沖 彭春輝 王增萌 吳東陽(yáng) 張丹 嚴(yán)佳虞 沈秋龍 王凱

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科，北京 100045

膽管炎是膽道閉鎖患兒Kasai術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，可影響患兒近、遠(yuǎn)期預(yù)后［1－3］。Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生以及治療的延誤可加速膽道閉鎖患兒肝硬化進(jìn)程，并導(dǎo)致進(jìn)行性肝衰竭。因此早期發(fā)現(xiàn)并治療膽管炎對(duì)于保證膽道閉鎖患兒長(zhǎng)期自體肝生存具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于Kasai術(shù)后膽管炎診治經(jīng)驗(yàn)方面的探討仍然較少，且大多缺乏系統(tǒng)隨訪。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治的膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎患兒臨床資料，并結(jié)合門診規(guī)律隨訪，對(duì)其發(fā)病規(guī)律、診治方法以及預(yù)后情況進(jìn)行總結(jié)，為臨床膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的診治提供參考。

材料與方法

一、研究對(duì)象及分組

收集2008年6月至2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院普外科收治且在本院行Kasai手術(shù)、術(shù)后發(fā)生膽管炎的患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本院普外科行Kasai手術(shù)；②術(shù)后發(fā)生膽管炎并在本院普外科住院治療；③治療后獲得規(guī)律隨訪。共66例患兒納入研究，其中男31例，女35例；平均手術(shù)年齡（75.4±26.1）d；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膽道閉鎖例數(shù)分別為1例、2例和63例；Kasai術(shù)后有膽汁引流者62例（93.9%）。收集所有患兒膽管炎發(fā)病情況（發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)）、診療情況（診斷方法、治療用藥及療程、療效、是否復(fù)發(fā)）以及預(yù)后等臨床資料。根據(jù)Kasai術(shù)后初次膽管炎發(fā)作時(shí)初始治療用藥分為頭孢哌酮舒巴坦組、美羅培南組和亞胺培南西司他丁鈉組，比較三種不同初始治療方案下膽管炎的治療有效率。根據(jù)初次膽管炎治療后有無(wú)復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組，比較兩組膽管炎總體治愈率和遠(yuǎn)期自體肝生存率。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（編號(hào)：2020－Z－062），患兒家屬知情并簽署知情同意書。

二、術(shù)后膽管炎診治方案及相關(guān)定義

所有患兒由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行Kasai手術(shù)。Kasai術(shù)后排黃色或綠色大便定義為術(shù)后有膽汁引流。Kasai手術(shù)出院后定期規(guī)律門診隨訪（術(shù)后4周、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，之后為每6個(gè)月1次），隨訪終點(diǎn)設(shè)定為死亡、肝移植或最后一次隨訪后失訪。住院和門診隨訪期間均查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和生化指標(biāo)。

膽管炎：Kasai術(shù)后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，大便顏色變淺，血CRP升高、膽紅素增高；部分患者僅有發(fā)熱而無(wú)膽紅素增高［2］。

膽管炎治療方案：治療藥物主要包括抗生素、靜脈注射用人免疫球蛋白、熊去氧膽酸等。早期膽管炎患兒多采用靜脈滴注三代頭孢和甲硝唑1～2周，加用靜脈注射用人免疫球蛋白，連用5 d。后期入組患兒多采用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素（亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南）1～2周，加靜脈注射用人免疫球蛋白，連用5 d。入院后根據(jù)患兒用藥反應(yīng)，結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素，必要時(shí)給予萬(wàn)古霉素等抗球菌藥物?？诜苋パ跄懰?，每晚睡前1次，每次20 mg/kg。

治療有效：治療后3 d體溫恢復(fù)正常，WBC及CRP下降，大便顏色好轉(zhuǎn)。治療無(wú)效：治療后3 d體溫未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，WBC及CRP無(wú)下降、大便顏色無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。膽管炎復(fù)發(fā)：首次膽管炎治愈后7 d以上再次出現(xiàn)膽管炎癥狀。膽管炎治愈：截至隨訪終點(diǎn)，患兒未再次出現(xiàn)膽管炎癥狀。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析。對(duì)于性別、有效率和治愈率等計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（年齡、手術(shù)年齡）采用±s表示，組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析；對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。遠(yuǎn)期自體肝生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

所有患兒首次發(fā)生膽管炎的中位時(shí)間為Kasai手術(shù)后35.0（28.5，85.0）d。首發(fā)癥狀為發(fā)熱63例（95.5%）、大便顏色變淺3例（4.5%），病程中大便顏色無(wú)明顯變化20例（30.3%）。共10例在膽管炎發(fā)生時(shí)行血培養(yǎng)檢測(cè)，7例結(jié)果陽(yáng)性（70.0%），其中大腸埃希菌2例、人葡萄球菌1例、表皮葡萄球菌1例、陰溝腸桿菌1例、嗜麥芽窄食單胞菌1例、鮑曼不動(dòng)桿菌＋銅綠假單胞菌1例。

二、不同初始用藥組療效比較

根據(jù)初次膽管炎初始用藥治療情況分為三組，三組患兒男女比例和手術(shù)時(shí)年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同初始藥物治療的患兒有效率存在差異（χ2＝14.046，P＝0.001），兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，亞胺培南西司他丁鈉組治療有效率明顯高于頭孢哌酮舒巴坦組（89.2%vs.41.2%，χ2＝13.982，P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 三種初始治療用藥組膽管炎患兒臨床資料及療效比較Table 1 Comparison of clinical data and efficacy of children with cholangitis in three initial treatment groups

三、有無(wú)膽管炎復(fù)發(fā)組的療效及預(yù)后比較

初次膽管炎經(jīng)治愈后再次出現(xiàn)膽管炎癥狀15例（25.0%）。比較復(fù)發(fā)組（n＝15）和無(wú)復(fù)發(fā)組（n＝51）患兒膽管炎總體治療效果發(fā)現(xiàn)，截至隨訪終點(diǎn)，兩組患兒膽管炎最終治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40.0%vs.88.2%，χ2＝15.356，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組患兒膽管炎總體治療效果［n（%）］Table 2 Overall treatment effect of cholangitis in children with and without recurrence group［n（%）］

截至隨訪終點(diǎn)，66例患兒Kasai術(shù)后中位隨訪時(shí)間為19.5（6.0，60.0）個(gè)月，預(yù)計(jì)5年自體肝生存率達(dá)71.1%（圖1A）。實(shí)際Kasai術(shù)后隨訪滿5年者有33例（50.0%），其中自體肝生存滿5年者15例，死亡或行肝移植14例，失訪4例，實(shí)際5年累積自體肝生存率為57.6%（19/33）。復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組患兒預(yù)計(jì)5年自體肝生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)際無(wú)復(fù)發(fā)組自體肝生存率明顯優(yōu)于復(fù)發(fā)組（82.8%vs.41.5%，χ2＝7.993，P＝0.005），詳見(jiàn)圖1B。

圖1 A 膽管炎患兒隨訪自體肝生存情況 圖1B 膽管炎復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組患兒自體肝生存情況Fig.1A Native liver survival in children with cholangitis Fig.1B Native liver survival between the recurrent and non-recurrent cholangitis group

討 論

一、膽管炎發(fā)病特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道Kasai手術(shù)后膽管炎的發(fā)病率大多在50%以上［2］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)50%的患兒在Kasai手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，90%的患兒在1年內(nèi)發(fā)病，2年后再發(fā)病的患兒很少，與本研究結(jié)果一致［4－6］。本研究中Kasai手術(shù)后發(fā)生首次膽管炎的中位時(shí)間為術(shù)后35 d，近80%的膽管炎患兒在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生膽管炎，95%以上患兒在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病，可能與這兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)患兒免疫力低下、機(jī)體防御功能較差有關(guān)。

早期診斷膽管炎是膽道閉鎖治療過(guò)程中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)［7］。Kasai手術(shù)后膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①排除其他原因的發(fā)熱；②黃疸加深或退而復(fù)現(xiàn)；③大便顏色變淺；④實(shí)驗(yàn)室檢查提示感染相關(guān)指標(biāo)升高［8］。本研究中患兒多以發(fā)熱和大便顏色變淺就診，膽管炎發(fā)作時(shí)CRP較前明顯升高，但也有部分患兒僅有CRP升高而無(wú)高熱癥狀，或僅有發(fā)熱而無(wú)明顯的大便顏色改變。

二、膽管炎常見(jiàn)病原菌及抗生素選擇

Kasai手術(shù)后膽管炎最常見(jiàn)病原菌為革蘭氏陰性菌（大腸桿菌多見(jiàn)），其次為腸球菌［9－11］。一般情況下，膽管炎發(fā)病后應(yīng)盡快經(jīng)靜脈給予抗革蘭氏陰性桿菌的抗生素，目前臨床應(yīng)用較多的是三代頭孢菌素和碳青霉烯類。本研究中有17例患兒在膽管炎治療最初應(yīng)用了三代頭孢菌素（頭孢哌酮舒巴坦）抗感染治療，有效率不到50%，而應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉的患兒有效率接近90%，提示膽管炎治療時(shí)，可優(yōu)先考慮亞胺培南西司他丁鈉作為抗感染藥物。在上述經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ)上，若抗感染治療效果不佳，或感染癥狀反而加重，則需要考慮可能存在革蘭氏陽(yáng)性球菌感染，可在進(jìn)行血培養(yǎng)的同時(shí)開始診斷性治療，可首選萬(wàn)古霉素，而無(wú)需等待血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再加用抗球菌藥物，因?yàn)檠囵B(yǎng)陽(yáng)性率僅30%，且等待過(guò)程中患兒感染癥狀將持續(xù)加重，可能錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。本研究中有6例患兒根據(jù)上述經(jīng)驗(yàn)用藥或血培養(yǎng)結(jié)果選用了萬(wàn)古霉素，治療后感染得到控制。但球菌感染導(dǎo)致的膽管炎復(fù)發(fā)率高且療程長(zhǎng)，因此需要給予這些患兒更加密切的關(guān)注和隨訪［12］。

三、單次發(fā)作和反復(fù)發(fā)作的膽管炎

膽管炎反復(fù)發(fā)作會(huì)影響患兒近、遠(yuǎn)期預(yù)后，降低其自體肝生存率。有文獻(xiàn)報(bào)道反復(fù)發(fā)作膽管炎和單次發(fā)作膽管炎患兒2年自體肝生存率分別為19.4%和57.1%［13］。膽管炎反復(fù)發(fā)作會(huì)引起肝內(nèi)細(xì)菌侵入和炎性反應(yīng)，影響膽汁引流，引起肝內(nèi)膽汁淤積、膽管硬化，進(jìn)一步加劇肝臟的纖維病變和損傷，導(dǎo)致進(jìn)行性肝硬化、門靜脈高壓、消化道出血和持續(xù)性膿毒血癥等一系列并發(fā)癥，最終導(dǎo)致需行肝移植或死亡。因此，區(qū)分單次發(fā)作和反復(fù)發(fā)作的膽管炎，針對(duì)性給予治療和干預(yù)，對(duì)于保證Kasai手術(shù)的良好預(yù)后具有重要意義。

反復(fù)發(fā)生的膽管炎會(huì)破壞膽道上皮，影響膽汁引流并最終導(dǎo)致肝臟功能衰竭［14］。Kasai手術(shù)后膽管炎在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，并可能發(fā)展成為難治性膽管炎。有學(xué)者將難治性膽管炎定義為反復(fù)發(fā)作的、靜脈用抗生素時(shí)間超過(guò)4周的膽管炎［13］。在開始抗生素治療之前，每位患兒都應(yīng)行血培養(yǎng)查找病原菌，明確難治性膽管炎的病原菌有助于提高患兒自體肝生存率，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素可避免加重膽道損傷。本研究中反復(fù)發(fā)作2次或以上的膽管炎均于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，因膽管炎復(fù)發(fā)組患兒數(shù)量相對(duì)較少且行血培養(yǎng)的人數(shù)比例相對(duì)較低，僅15%左右，因此未發(fā)現(xiàn)兩組患兒之間存在明確的病原菌差異。但行細(xì)菌培養(yǎng)的10例患兒中，血培養(yǎng)陽(yáng)性率達(dá)70%（7/10）；膽管炎復(fù)發(fā)組患兒中4例行細(xì)菌培養(yǎng)，3例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，病原菌包括：大腸埃希菌（2例）、表皮葡萄球菌（1例）；無(wú)復(fù)發(fā)組患兒有6例行細(xì)菌培養(yǎng)，4例培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，病原菌包括：人葡萄球菌（1例）、表皮葡萄球菌＋陰溝腸桿菌（1例）、鮑曼不動(dòng)桿菌＋銅綠假單胞菌（1例）以及嗜麥芽窄食單胞菌（1例）。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥，建議使用頭孢哌酮舒巴坦治療。

四、膽管炎與預(yù)后

術(shù)后3個(gè)月內(nèi)早期退黃和不發(fā)生膽管炎常提示患兒可長(zhǎng)期自體肝生存［15］。有研究表明術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生了膽管炎的患兒最終都進(jìn)行了肝移植，或許未來(lái)通過(guò)積極、規(guī)范的治療，這一情況會(huì)得以改善。本研究中術(shù)后發(fā)生單次膽管炎的患兒在經(jīng)過(guò)及時(shí)、恰當(dāng)?shù)闹委熀?，長(zhǎng)期自體肝生存情況并未受到顯著影響，但有反復(fù)發(fā)作膽管炎的患兒術(shù)后短期內(nèi)死亡或肝移植的風(fēng)險(xiǎn)要大于單次發(fā)作膽管炎的患兒。

綜上所述，膽道閉鎖術(shù)后膽管炎抗感染治療應(yīng)以經(jīng)驗(yàn)性用藥為基礎(chǔ)，推薦亞胺培南西司他丁鈉，并結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)，形成規(guī)范化的治療流程。考慮診斷為膽道閉鎖的患兒，Kasai手術(shù)前及手術(shù)后都需要向家長(zhǎng)普及相關(guān)的疾病知識(shí)，使其了解膽管炎的發(fā)生、發(fā)展及治療過(guò)程，認(rèn)識(shí)到膽管炎的可治性以及規(guī)范治療的重要性，這對(duì)提高膽道閉鎖患兒自體肝生存率具有重要意義［16］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為龐文博、嚴(yán)佳虞；論文調(diào)查設(shè)計(jì)為龐文博、陳亞軍、張廷沖；數(shù)據(jù)收集與分析為龐文博、彭春輝、王增萌、吳東陽(yáng)、嚴(yán)佳虞；論文結(jié)果撰寫為龐文博、張丹；論文討論分析為龐文博、陳亞軍、沈秋龍、王凱