陳 佳，向志碧，熊 莉，段和新，劉 蓉，楊 志，吳 慧，楊再川

(湘西自治州人民醫(yī)院腫瘤一科，湖南 吉首 416000)

鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma，NPC)是國內(nèi)最常見的頭頸部惡性腫瘤[1].由于鼻咽癌早期多無癥狀或輕微臨床癥狀，確診時(shí)有70%～80%的患者為中晚期[2]，且有6%～15%的患者在初診時(shí)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3].隨著精準(zhǔn)放療的到來，鼻咽癌局部控制率可達(dá)80%以上[4]，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍控制不佳，這是導(dǎo)致鼻咽癌治療失敗的主要因素之一[4-5].Jiang等[6]報(bào)道精準(zhǔn)放療后鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為12.8%，其中骨、肺、肝等是最為常見的轉(zhuǎn)移器官[5].全身化療是治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的主要手段，張力教授[7]的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱+順鉑(GP)治療方案的療效比多西他賽+順鉑(PF)方案好，因此GP方案被推薦為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療的金標(biāo)準(zhǔn).但單純化療療效仍不盡人意，近幾年學(xué)者們開始探索聯(lián)合治療模式，如化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療聯(lián)合靶向治療等.其中卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療[8]的疾病客觀有效率可達(dá)87.3%，較單純化療降低了46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及33%的死亡風(fēng)險(xiǎn).2020年CSCO指南將此聯(lián)合治療方案推薦為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線治療方案，但仍有部分患者存在免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)性耐藥，或因經(jīng)濟(jì)、毒副反應(yīng)等原因無法使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑.表皮生長因子受體(EGFR)與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、放/化療的抵抗增加密切相關(guān)，能明顯影響鼻咽癌患者的預(yù)后[9].尼妥珠單抗是應(yīng)用于鼻咽癌治療的新型靶向藥物[10-11]，僅推薦用于局部中晚期鼻咽癌的同步放療，當(dāng)前，有關(guān)尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的研究報(bào)道較少，聯(lián)合GP方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌未見報(bào)道.為進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效，本研究對(duì)比了GP+尼妥珠組、GP組患者的疾病客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及不良反應(yīng)，旨在為治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌提供新的治療選擇.

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2019年6月至2020年12月在湘西州人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者28例，包括初治和治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，按治療方式分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組(各14例).納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理及影像學(xué)確診為初治轉(zhuǎn)移性鼻咽癌及治療后轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者(按UICC第8版分期)；(2)免疫組化EGFR陽性；(3)影像學(xué)上評(píng)估至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；(4)既往未接受過GP方案及尼妥珠單抗治療；(5)年齡18～70歲；(6)ECOG評(píng)分為0～2分；(7)WBC不小于4×109/L，Hb不小于100 g/L，肝、腎功能正常，心肌酶譜正常，心電圖正常；(8)預(yù)計(jì)生存期大于3月，可隨訪，無其它嚴(yán)重疾?。?9)均經(jīng)本人或法定代理人簽署化療及靶向治療知情同意書.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重感染、發(fā)熱和其他并發(fā)癥；(2)有其他惡性腫瘤史，或同時(shí)存在多個(gè)原位癌；(3)精神病人或完全不能合作治療者.兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

1.2 治療方法

(1)實(shí)驗(yàn)組：尼妥珠單抗(200 mg，ivgtt，d0，7)+吉西他濱(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+順鉑(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，順利完成6周期治療后予以替吉奧(40 mg口服bid d1-14 q4w)維持化療1年.

(2)對(duì)照組：吉西他濱(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+順鉑(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，順利完成6周期治療后予以替吉奧(40 mg口服 bid d1-14 q4w)維持化療1年.

(3)對(duì)于未接受過鼻咽部放療的患者，在化療后達(dá)到CR或PR則加鼻咽部放療，放療期間同步1～2周期化療.同步化療方案：順鉑25 mg/m2ivgtt d1-3 q3w.對(duì)于骨轉(zhuǎn)移有臨床癥狀者，可行局部骨轉(zhuǎn)移灶姑息性放療.

(4)放療方式均為調(diào)強(qiáng)放射治療，使用Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)(瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)公司)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，結(jié)合MRI及CT融合圖像進(jìn)行靶區(qū)勾畫.鼻咽部放療：GTVnx為化療前鼻咽部腫瘤范圍，GTVnd為化療后可見淋巴結(jié)，處方劑量為95%PGTVnx 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PGTVnd 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PTV1 60.06 Gy/1.82 Gy/33f，95%PTV2 50.96Gy/1.82Gy/28f.骨轉(zhuǎn)移灶放療的處方劑量為：95%PTV 30Gy/3Gy/10f.依據(jù)RTOG 0225危險(xiǎn)器官限量，均在限量范圍內(nèi).

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的客觀有效率、緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期及不良反應(yīng)情況.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn).采用K-M法進(jìn)行生存分析，并用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組的生存情況，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，使用R語言繪制森林圖并進(jìn)行亞組分析.P<0.05代表數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果分析

2.1 一般資料

本研究共納入28例患者，兩組患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分、病理類型、轉(zhuǎn)移部位等基線情況均具有可比性(P>0.05).實(shí)驗(yàn)組中有8例患者完成了6周期治療，4例患者因疾病進(jìn)展，1例患者因出現(xiàn)IV度血紅蛋白減少，1例患者因自身要求而未完成6周期治療.對(duì)照組中有7例患者完成了6周期治療，3例患者因疾病進(jìn)展，1例患者因治療過程中出現(xiàn)鼻咽部大出血死亡，1例患者因治療過程中出現(xiàn)肺栓塞死亡，2例患者因自身要求而未完成6周期治療.

2.2 近期療效

實(shí)驗(yàn)組中有11例患者得到了客觀緩解，對(duì)照組中有6例患者得到了客觀緩解，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的ORR分別為78.57%，50.00%(P=0.115)，在獲得應(yīng)答者中實(shí)驗(yàn)組的中位DOR為7個(gè)月，顯著大于對(duì)照組的5個(gè)月(P=0.068)，尼妥珠單抗聯(lián)合化療的DCR為92.86%，高于單純化療組(85.70%)，但兩組無顯著差異(P=0.541)，見表1.

表1 兩組病例近期療效比較

2.3 生存分析

實(shí)驗(yàn)組中有12例患者(85.71%)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，對(duì)照組有14例(100%)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，實(shí)驗(yàn)組的中位PFS為11個(gè)月，明顯長于對(duì)照組的7個(gè)月(P=0.043).實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組的中位OS分別為19個(gè)月、13個(gè)月(P=0.043).實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組6個(gè)月的PFS率分別為85.71%，71.42%(P=0.357)，12個(gè)月的PFS率分別為50%，14.28%(P=0.043)；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組6個(gè)月的OS率均為100%(P=1.000)，12個(gè)月的OS率分別為92.86%，78.57%(P=0.280)，24個(gè)月的OS率分別為21.42%，0.00%(P=0.067).亞組分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、治療階段、是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官數(shù)組的OS及PFS均是實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組更獲益，見圖1～3.

圖1 兩組患者的PFS及OS生存曲線

圖2 PFS亞組分析森林

圖3 OS亞組分析森林

2.4 安全性分析

兩組患者的不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷，其中以骨髓抑制的發(fā)生率最高.實(shí)驗(yàn)組中發(fā)生任意程度的骨髓抑制達(dá)78.57%，對(duì)照組中為85.71%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.662).在實(shí)驗(yàn)組中3～4級(jí)骨髓抑制率為33.33%，而對(duì)照組為64.28%(P=0.058).兩組患者的胃腸道反應(yīng)均較輕，主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心及輕度的嘔吐反應(yīng)，未觀察到腹瀉等其它胃腸道反應(yīng).實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組發(fā)生1級(jí)肝功能損傷率分別為21.43%，7.14%(P=0.280)，2級(jí)肝功能損傷率均為7.14%(P=1.000).本研究中患者無尼妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，見表2.

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、放/化療的抵抗增加密切相關(guān)，而超過90%的鼻咽癌患者都存在EGFR高表達(dá)[12]，EGFR是鼻咽癌治療的重要靶點(diǎn)，因此對(duì)EGFR陽性的鼻咽癌患者使用抗EGFR靶向治療能夠在一定程度上提高療效.目前臨床上常用的抗EGFR的治療性抗體主要包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗，前者為人鼠嵌合型，后者為人源化型.已有多項(xiàng)研究證明西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高晚期頭頸部鱗癌療效[13-16]，此方法已成為晚期頭頸部鱗癌一線治療方案[17].復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的回顧性研究也證實(shí)了西妥昔單抗聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者治療中的安全性和有效性，目前，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南.尼妥珠單抗的作用位點(diǎn)和特異性與西妥昔單抗相同，故二者抗腫瘤作用相仿，由于尼妥珠單抗為人源化抗體，其不良反應(yīng)較西妥昔單抗明顯減輕[18].目前尼妥珠單抗用于局部中晚期鼻咽癌的同步放療已被指南所推薦.陳明遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)[19]的一篇回顧性分析顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT同步放化療較單純同步放化療顯著提高了患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和OS，且兩組的不良反應(yīng)無明顯差異.目前已有研究報(bào)道，與單純PF化療相比，尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療治療晚期鼻咽癌可進(jìn)一步提高療效，且無其他不良反應(yīng)增加[20-21].已有研究證實(shí)GP方案較PF方案在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中療效更佳，GP方案已成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌首選化療方案，而尼妥珠單抗聯(lián)合GP治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌目前尚未見報(bào)道.本研究在GP方案化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗靶向治療，探索此聯(lián)合方案是否可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效.

在本研究中，尼妥珠單抗+GP的客觀緩解率為78.57%，疾病控制率達(dá)92.86%，在舒禹先[20]的臨床研究中顯示，順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合尼妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的總有效率達(dá)到72.0%，疾病控制率達(dá)到92.0%，結(jié)果與本研究相似.本研究中，GP組的客觀緩解率僅為50.00%，疾病控制率為85.70%，近期療效實(shí)驗(yàn)組差，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).在一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案誘導(dǎo)治療局部晚期鼻咽癌的多中心臨床研究中也顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組在緩解率方面未顯示出顯著優(yōu)勢(shì)(P=0.143)[22].

本研究結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合GP化療較單純GP化療可提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后.聯(lián)合治療組的中位PFS為11個(gè)月，而單純GP組為7個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)，降低了約53%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組6個(gè)月的PFS率分別為85.71%，71.42%，12個(gè)月的PFS率分別為50%，14.28%.尼妥珠單抗聯(lián)合GP化療的中位OS為19個(gè)月，GP組為13個(gè)月(P=0.043)，尼妥珠單抗組較單純化療組降低了約60%的死亡風(fēng)險(xiǎn).實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組6個(gè)月的OS率均為100%，12個(gè)月的OS率分別為92.86%，78.57 %，24個(gè)月的OS率分別為21.42%，0.00%.Zhao等[21]采用尼妥珠單抗聯(lián)合PF化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，研究發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗+PF的中位PFS為7個(gè)月，中位OS為16.3個(gè)月，均低于本研究，這也間接表明尼妥珠單抗聯(lián)合GP方案可能比聯(lián)合PF方案療效更好.在亞組分析中，尼妥珠單抗+GP方案在病理類型、治療階段、是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官數(shù)等亞組中較單純GP方案具有更好的OS及PFS，但在ECOG評(píng)分為2分的患者中，尼妥珠單抗+GP組的PFS及OS均未較GP組獲益，因此靶向+化療的聯(lián)合治療方案的適用人群可能是體能狀況較好的患者.

本研究顯示GP化療治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的中位OS只有13個(gè)月，完成6周期化療患者的中位OS也只有17個(gè)月，明顯低于張力教授團(tuán)隊(duì)的22.1個(gè)月[7]，造成差異的原因可能有：(1)本研究樣本數(shù)較少；(2)本研究出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移為53.57%，而張力教授研究為37%，出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后更差；(3)本研究納入的患者ECOG評(píng)分為0～2分，1～2分的患者占71.43%，且有28.57%的患者為0分，而張力教授研究入組的條件為ECOG評(píng)分為0～1分，評(píng)分為1分的患者有67%；(4)湘西地區(qū)患者經(jīng)濟(jì)條件普遍偏差，許多患者在疾病進(jìn)展后沒有條件繼續(xù)后線治療.

在安全性分析中，兩組的主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷，其中骨髓抑制發(fā)生率最高，在尼妥珠單抗+GP組中有11例患者出現(xiàn)了任意程度的骨髓抑制，GP組中有12例患者出現(xiàn)了任意程度的骨髓抑制，兩組無明顯差異(P=0.662)，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組發(fā)生1級(jí)骨髓抑制率分別為50.00%，25.00%(P=0.115)，2級(jí)骨髓抑制率分別為33.33%，64.28%(P=0.058).實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組胃腸道反應(yīng)均較輕，僅出現(xiàn)了1～2級(jí)的消化道反應(yīng)，發(fā)生率分別為35.71%，50.00%(P=0.445).實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組發(fā)生1級(jí)肝功能損傷率分別為21.43%，7.14%(P=0.280)，2級(jí)肝功能損傷率均為7.14%(P=1).兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的、致死的不良反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與尼妥珠單抗相關(guān)的低血壓、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)均未出現(xiàn)，這也顯示出了尼妥珠單抗的安全性，在GP化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗不會(huì)增加毒副反應(yīng).

綜上所述，在GP化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療較單純GP化療可進(jìn)一步提高晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療療效，且不增加毒副反應(yīng)，但本研究樣本數(shù)較少，還需要多中心的大樣本研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí).當(dāng)前，靶向聯(lián)合免疫及化療的4藥聯(lián)合方案已在肺癌晚期的治療中取得了良好效果，本研究顯示尼妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有效、低毒，由此可以看出尼妥珠單抗在鼻咽癌治療方面具有良好的應(yīng)用前景，未來尼妥珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑+化療，尼妥珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑去化療方案治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌或?qū)⒊蔀橄乱徊窖芯糠较?