龍小康，彭 馨，徐幸民，宋 奎，鄭云飛，陳 超，黎 敏

(1.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000)

利奈唑胺(linezolid，LZD)是全球第一個(gè)人工合成的惡唑烷酮類抗生素，作為一種細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，其不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物.這種獨(dú)特的作用部位和作用方式，使得利奈唑胺在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽(yáng)性細(xì)菌中，不易與其他抑制蛋白合成抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥性，同時(shí)在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性.利奈唑胺相比于糖肽類抗生素，耐受性顯著提高，尤其是對(duì)于肝腎功能不全者，利奈唑胺在其組織體液中分布更廣泛、濃度更高，老年人藥物代謝無(wú)明顯變化，故老年人無(wú)需調(diào)整劑量[1].獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使得利奈唑胺被廣泛應(yīng)用于臨床嚴(yán)重感染患者的疾病治療，尤其是肝腎功能不全者及老年患者.近年來(lái)，利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥(linezolid-induced thrombocytopenia，LIT)的相關(guān)報(bào)道越來(lái)越多[2-5].本研究通過(guò)分析1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治療引起血小板減少的病例報(bào)告，介紹LIT的發(fā)生率及發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及防治措施，探討在臨床治療中如何更加安全合理地使用利奈唑胺.

1 病例概況

患者，男，78歲，因“口干、多飲、多尿20余年，右足截肢術(shù)后納差、嘔吐5天”于2022年4月16日入院.患者1月前在全麻下行擴(kuò)創(chuàng)截肢術(shù)，5天前在腰麻硬膜外阻滯下行右小腿清創(chuàng)截肢術(shù)，術(shù)后醫(yī)師對(duì)其予以利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染及其他對(duì)癥治療.術(shù)后患者出現(xiàn)納差、厭食、惡心、嘔吐，轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療，門(mén)診以“糖尿病足并感染，右小腿截肢術(shù)后”收入內(nèi)分泌科.患者的入院體查結(jié)果顯示：T 36.5 ℃，P 82次/分，R 20次/分，BP 140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，貧血貌，右小腿及左足見(jiàn)紗布敷料包扎，紗布敷料干潔，未見(jiàn)滲血滲液及膿性分泌物滲出.患者既往有高血壓病史30余年，血壓控制良好；有冠心病史20余年，長(zhǎng)期服用速效救心丸、復(fù)方丹參片治療；有肺結(jié)核病史，自訴已治愈；有痛風(fēng)病史20余年，長(zhǎng)期間斷注射激素治療.

患者入院后完善相關(guān)檢查，其肝功能、心功能、降鈣素原及糞沉渣無(wú)特殊異常，血常規(guī)：WBC 15.9×109/L，N% 85.9，PLT 132×109/L，HGB 97 g/L；尿沉渣：尿蛋白1+，隱血1+；腎功能：CREA 323.8 μmol/L；甲狀腺功能T3 2.44 pmol/L；隨機(jī)血糖11.02 mmol/L；糖化血紅蛋白6.4%；肺部CT：支氣管疾患并肺部感染，肺結(jié)核待排.醫(yī)生對(duì)其給予利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染、護(hù)胃、護(hù)腎、降壓、調(diào)脂、激素替代及補(bǔ)液治療.入院第6天，患者無(wú)惡心、嘔吐癥狀，精神、食納情況較入院前稍改善.右小腿及左足傷口未見(jiàn)滲血、滲液及膿性分泌物滲出.復(fù)查結(jié)果顯示，血常規(guī)：N% 84.8，PLT 93×109/L；腎功能：CREA 188 μmol/L；降鈣素原、肝功能及痰抗酸鏡檢無(wú)異常.入院第8天，患者自訴無(wú)特殊不適，其血常規(guī)指標(biāo)：N% 85.2，PLT 81×109/L，HGB 78 g/L；生化指標(biāo)：總蛋白49.5 g/L，CREA 181.3 μmol/L，血糖14.71 mmol/L.入院第12天，患者自訴食欲欠佳，進(jìn)食后感惡心、干嘔，復(fù)查結(jié)果顯示，血常規(guī)：N% 86，PLT 70×109/L，HGB 79 g/L.患者入院后其血小板持續(xù)下降，臨床藥師考慮可能為藥物引起，建議停用利奈唑胺，換用頭孢曲松2.0 g ivgtt Qd抗感染治療，醫(yī)師采納.入院第15天，患者自訴仍食欲欠佳，進(jìn)食后感惡心，醫(yī)師為患者加用促進(jìn)胃腸動(dòng)力及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療.復(fù)查結(jié)果顯示，血常規(guī)：N% 83.6，PLT 84×109/L，HGB 82 g/L.入院第16天，患者自訴惡心、嘔吐癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，其血常規(guī)：PLT 90×109/L，HGB 82 g/L.患者要求出院，醫(yī)師給予辦理出院.

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

目前不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法眾多，大致可分為標(biāo)準(zhǔn)化算法、專家判斷法、貝葉斯法.我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心參照專家判斷法中UMC評(píng)定法(簡(jiǎn)稱衛(wèi)生部評(píng)定法)，根據(jù)時(shí)間性、一致性、發(fā)生強(qiáng)度、特異性將可疑不良反應(yīng)的因果關(guān)系分成6級(jí)，包括肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)[6]，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1.本病例中，該患者入院時(shí)血小板在正常范圍內(nèi)，用藥后出現(xiàn)血小板減少情況，具有時(shí)間相關(guān)性；血小板減少是利奈唑胺說(shuō)明書(shū)中提及的不良反應(yīng)，也是以往文獻(xiàn)中常報(bào)道的不良反應(yīng)，具有一致性；患者入院后，感染控制良好，可排除由感染引起的骨髓抑制；此外，回顧分析住院期間患者使用的所有藥物，無(wú)明顯可引起血小板減少的藥物，因而具有特異質(zhì).因患者要求出院，醫(yī)師無(wú)法繼續(xù)檢測(cè)其血小板數(shù)量，但可發(fā)現(xiàn)，停藥后的幾天內(nèi)患者血小板數(shù)量在上升.根據(jù)上訴條件結(jié)合UMC評(píng)定法判定規(guī)則，將本病例中患者使用利奈唑胺與其血小板減少的因果關(guān)系等級(jí)評(píng)定為很可能.

表1 UMC評(píng)定法

2.2 LIT的發(fā)生率及發(fā)生機(jī)制

在利奈唑胺的III期臨床試驗(yàn)中，利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率為2.4%(0.3%～10%)[2].上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者血小板發(fā)生率(1.5%～32%)高于III期臨床試驗(yàn)[7-10].其原因是，利奈唑胺通常用于治療患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的重癥患者，而且使用利奈唑胺治療時(shí)間較長(zhǎng)，而III期試驗(yàn)中此類患者占比不高，治療的持續(xù)時(shí)間小于14天[2].此外，由于利奈唑胺致患者發(fā)生血小板減少癥的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，且各項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)差異較大，因而各研究結(jié)果中血小板減少癥發(fā)生率差異很大(2.4%～78.6%)[8,11].

目前，利奈唑胺引起血小板減少的作用機(jī)制尚未完全探明.當(dāng)前普遍認(rèn)可的是通過(guò)骨髓抑制，或通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致血小板減少[3].免疫介導(dǎo)的血小板減少通常在治療后7～14 d內(nèi)發(fā)生，停藥后4～8 d內(nèi)恢復(fù)正常；而非免疫介導(dǎo)的血小板減少通常不會(huì)在用藥后0～10 d內(nèi)發(fā)生，而是在2～3周逐漸發(fā)展，停藥后需要更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間[12].有研究顯示，臨床醫(yī)師在使用利奈唑胺的過(guò)程中，通過(guò)檢查患者血涂片，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)造血障礙[13]、紅細(xì)胞發(fā)育不全[14]及可逆性單純紅細(xì)胞再生障礙[15]，由此證實(shí)了骨髓抑制的機(jī)制.也有研究發(fā)現(xiàn)，LIT患者進(jìn)行骨髓活檢后，檢出了充足、正常的巨核細(xì)胞，醫(yī)師給予患者免疫球蛋白治療后，患者血小板計(jì)數(shù)下降速度減緩[16]，同時(shí)對(duì)患者血清進(jìn)行藥物誘導(dǎo)的抗體測(cè)試，鑒定出針對(duì)血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特異性抗體[17]，提示LIT的發(fā)生機(jī)制為免疫介導(dǎo).因此，在臨床使用過(guò)程中，利奈唑胺致血小板減少癥是由同一機(jī)制引起，還是多種機(jī)制并存仍有待進(jìn)一步研究.本病例中，患者未進(jìn)行骨髓病理及免疫相關(guān)檢驗(yàn)，無(wú)法確認(rèn)是何種機(jī)制導(dǎo)致血小板減少，但患者服用利奈唑胺后第6天出現(xiàn)血小板減少，停藥3天后血小板數(shù)量開(kāi)始上升，推測(cè)本研究中LIT的發(fā)生機(jī)制可能為免疫介導(dǎo).

2.3 LIT的危險(xiǎn)因素

用藥時(shí)間長(zhǎng)、腎功能不全、基線時(shí)血小板計(jì)數(shù)低是LIT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他因素包括低體重、低蛋白血癥、高齡、以及合并使用其他導(dǎo)致血小板減少癥的藥物[12,18-19].用藥時(shí)間長(zhǎng)及腎功能不全是文獻(xiàn)報(bào)道較多的危險(xiǎn)因素.患者用藥時(shí)間大于2周，其血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率將明顯增加[20]，風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[21]，其中LIT發(fā)生在8～14 d之間的比例高達(dá)51.52%[22].利奈唑胺說(shuō)明書(shū)指出腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量，但是接受標(biāo)準(zhǔn)劑量利奈唑胺(600 mg Q12 h)的腎功能受損患者更容易出現(xiàn)血小板減少的狀況[23]，肌酐清除率低于30 mL/min的患者中LIT的發(fā)生率約為60%[24].最近更新的《熱病》(第50版)對(duì)利奈唑胺的給藥劑量提出了新的建議：對(duì)于肌酐清除率低于60 mL/min的患者，可考慮使用300 mg Q12 h的治療方案.本研究中，患者入院時(shí)腎功能不全(Ccr 11.75 mL/min)、血小板計(jì)數(shù)為正常低值(132×109/L)，長(zhǎng)時(shí)間用藥(17天)，與前人報(bào)道中所提及的危險(xiǎn)因素基本一致.

2.4 LIT的防治措施

綜合考慮上述危險(xiǎn)因素與發(fā)生機(jī)制，避免長(zhǎng)療程用藥(超過(guò)2周)或減少利奈唑胺與其他可引起血小板減少癥的藥物聯(lián)用為L(zhǎng)IT的有效防治措施.同時(shí)，對(duì)于治療前基礎(chǔ)血小板值計(jì)數(shù)偏低及腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，用藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù).用藥期間一旦患者血小板計(jì)數(shù)小于等于50×109/L，醫(yī)師必須立即停藥；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)小于等于30×109/L或發(fā)生嚴(yán)重出血傾向時(shí)，醫(yī)師應(yīng)考慮給予患者靜脈輸注血小板，加用糖皮質(zhì)激素輔助治療.當(dāng)患者伴發(fā)紅細(xì)胞減少時(shí)，醫(yī)師應(yīng)給予其紅細(xì)胞生成素治療；當(dāng)患者伴發(fā)白細(xì)胞減少時(shí)，醫(yī)師應(yīng)加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，以免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[12,19].

3 結(jié)論

本研究報(bào)道了1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治療引起血小板減少的病例，該患者使用利奈唑胺后第6天出現(xiàn)血小板減少，停藥3天后血小板數(shù)量開(kāi)始上升，結(jié)合不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，該患者出現(xiàn)血小板減少很可能與其服用利奈唑胺相關(guān).目前，利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制尚不明確，長(zhǎng)療程用藥、腎功能不全、基線時(shí)血小板計(jì)數(shù)低是利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.臨床藥師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高早期防范意識(shí)，避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生.