硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及對(duì)炎性反應(yīng)、腎功能及免疫功能的影響

吳仲林，龔菊萍，王淑芳

多發(fā)性骨髓瘤(MM)屬于典型的全身性病變，病變基礎(chǔ)在于骨髓漿細(xì)胞異?？寺≡鲋常膊“l(fā)生后常引起明顯的損傷，表現(xiàn)為腎功能受損、機(jī)體感染與貧血等，且疾病還可累及全身多器官及組織，對(duì)此需盡早的診斷以及治療[1]。臨床提倡采取細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MM，可較好地控制患者病情[2]。硼替佐米是一種治療骨髓瘤的突破性藥物，是一種可逆的26S蛋白酶抑制劑，廣泛存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞核、胞質(zhì)中，可降解泛蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，改善患者病情[3]。現(xiàn)觀察硼替佐米治療MM的臨床療效及其對(duì)炎性反應(yīng)、腎功能及免疫功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2021年7月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的MM患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組與硼替佐米組，各30例。常規(guī)治療組：男19例，女11例；年齡45～70(56.98±1.55)歲；國際分期系統(tǒng)分期(ISS)：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期6例。硼替佐米組：男18例，女12例；年齡44～70(57.12±1.53)歲；ISS：Ⅰ期8例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例。2組性別、年齡、ISS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)預(yù)期生存期>6個(gè)月，隨訪資料齊全者；(3)首次發(fā)病接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并骨轉(zhuǎn)移、骨結(jié)核等骨性病變者；(2)病理組織學(xué)證實(shí)存在惡性腫瘤的患者；(3)精神障礙、轉(zhuǎn)院或者退出研究者。

1.3 治療方法 常規(guī)治療組予以常規(guī)化療：每個(gè)化療周期第1～4天給予注射用環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH生產(chǎn)，規(guī)格：0.2 g)0.3 g/m2，靜脈滴注；醋酸地塞米松注射液(成都天臺(tái)山制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 ml∶2.5 mg)40 mg，靜脈滴注。此外在每個(gè)化療周期第1～28天口服沙利度胺片(常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg)100 mg/d。以28 d為1個(gè)化療周期，持續(xù)治療4個(gè)療程。硼替佐米組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用注射用硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：3.5 mg)1.3 mg/m2，藥物均在每個(gè)化療周期第1、4、8、11天予以靜脈注射，以28 d為1個(gè)化療周期，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)炎性因子：治療前后采集患者空腹靜脈血，離心留取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(2)腎功能指標(biāo)：治療前后采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，檢測(cè)血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。(3)免疫功能指標(biāo)：治療前后采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，采取流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+。(4)不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》[4]擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中完全緩解：血清、尿M蛋白免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失；部分緩解：蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白，血清、尿免疫固定電泳陽性；無效：血清M蛋白水平升高≥25%，尿M蛋白水平升高≥25%，或者見新軟組織漿細(xì)胞瘤病變。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 硼替佐米組完全緩解8例(26.67%)，部分緩解17例(56.66%)，無效5例(16.67%)，總有效率為83.33%。常規(guī)治療組完全緩解3例(10.00%)，部分緩解13例(43.33%)，無效14例(46.67%)，總有效率為53.33%。硼替佐米組總有效率高于常規(guī)治療組(χ2=6.239，P=0.012)。

2.2 炎性因子與腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組血清CRP、TNF-α、SCr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療4個(gè)療程后血清CRP、TNF-α、SCr、BUN水平較治療前降低，且硼替佐米組低于常規(guī)治療組(P<0.01)，見表1。

表1 常規(guī)治療組與硼替佐米組治療前后血清炎性因子與腎功能指標(biāo)比較

2.3 免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療4個(gè)療程后CD3+、CD4+高于治療前，CD8+低于治療前(P<0.01)；治療4個(gè)療程后，硼替佐米組CD3+、CD4+高于常規(guī)治療組，CD8+低于常規(guī)治療組(P<0.01)，見表2。

表2 常規(guī)治療組與硼替佐米組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較

2.4 不良反應(yīng)比較 硼替佐米組治療期間發(fā)生1例周圍神經(jīng)病變、1例胃腸道不適，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%(2/30)。常規(guī)治療組治療期間發(fā)生2例周圍神經(jīng)病變、1例胃腸道不適、1例血小板減少，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%(4/30)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.185，P=0.667)。

3 討 論

MM屬于一種惡性血液疾病，病機(jī)復(fù)雜。MM發(fā)病與染色體異常、調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡及趨化因子異常等因素相關(guān)。MM可引起一系列的損傷，如機(jī)體免疫功能的降低以及腎功能下降，甚至還威脅患者生命健康，對(duì)此應(yīng)盡早進(jìn)行診斷與治療[5-7]。

MM主要治療方式是化療。但研究發(fā)現(xiàn)，采取常規(guī)化療對(duì)機(jī)體免疫功能及炎性反應(yīng)的緩解效果不佳，易使疾病反復(fù)發(fā)作，從而影響患者的療效及預(yù)后[8]。硼替佐米是雙肽基硼酸鹽類似物，屬于人工合成的一類蛋白酶抑制劑，具有細(xì)胞毒性，藥物能夠作用于骨髓微環(huán)境，充分破壞骨髓瘤細(xì)胞的黏附因子，水解成為特異性蛋白，有效抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)基因表達(dá)，促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)也會(huì)提高細(xì)胞的耐藥性[9]。T淋巴細(xì)胞亞群失衡與MM病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MM患者CD3+、CD4+降低，CD8+升高，使機(jī)體免疫功能受到抑制。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)療程后硼替佐米組CD3+、CD4+高于常規(guī)治療組，CD8+低于常規(guī)治療組，提示硼替佐米對(duì)改善MM患者機(jī)體免疫功能有積極作用。CRP是重要的炎性標(biāo)志物，在炎癥發(fā)生后短時(shí)間明顯升高，而TNF-α屬于巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子，在炎性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)療程后2組血清CRP、TNF-α水平較治療前降低，且硼替佐米組低于常規(guī)治療組，提示硼替佐米對(duì)緩解MM的炎癥有積極意義。MM患者輕鏈型免疫球蛋白可阻塞腎小管，引起腎功能損傷。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)療程后硼替佐米組血清CRP、TNF-α、SCr、BUN水平低于常規(guī)治療組，表明硼替佐米治療MM有助于改善患者腎功能。分析原因可能與硼替佐米可抑制MM腎病慢性炎癥相關(guān)[11]。硼替佐米組患者總有效率高于常規(guī)治療組，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，表明硼替佐米輔助治療MM的效果確切且安全性較高，容易被患者接受，應(yīng)用價(jià)值較高。

綜上所述，硼替佐米治療MM的臨床療效確切，可有效改善患者免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，提高腎功能，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。