用德爾菲法確定5-氨基酮戊酸光動力療法治療口腔潛在惡性疾患專家共識的臨床問題及結(jié)局指標(biāo)

在2005 年的世界衛(wèi)生組織會議上，“口腔潛在惡性疾患”這個(gè)概念被提出，其因具有癌變風(fēng)險(xiǎn)且難以治愈而被高度關(guān)注。臨床上常用的治療手段效果不確定，藥物治療的有效性缺少有力證據(jù)支持

。光動力治療是將光敏劑置于異常增生或惡變組織，通過一定波長的光激發(fā)，從而產(chǎn)生活性氧和自由基殺傷病變細(xì)胞

，Meta 分析表明相較于手術(shù)及激光治療，在表現(xiàn)出相同療效的同時(shí)，其具有疼痛輕，副作用少等優(yōu)勢

。光動力療法作為一種有良好發(fā)展前景的治療方法目前尚無公認(rèn)的診療規(guī)范，不同醫(yī)師的具體操作差異較大

。為此，由北京大學(xué)口腔醫(yī)院劉宏偉教授、浙江大學(xué)口腔醫(yī)院陳謙明教授牽頭發(fā)起，由經(jīng)驗(yàn)豐富的相關(guān)專家主導(dǎo)、多中心的臨床醫(yī)師廣泛參與，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并采用GRADE 法對相關(guān)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，采用德爾菲法確定5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）光動力療法治療口腔潛在惡性疾患共識中需要納入的臨床問題和結(jié)局指標(biāo)，旨在規(guī)范光動力治療口腔潛在惡性疾患的臨床操作流程、給藥及光照劑量、療效判定等具體指標(biāo)、不良反應(yīng)的控制、輔助治療等臨床實(shí)踐。

1 研究方法

1.1 研究資料

通過文獻(xiàn)預(yù)檢索與個(gè)別訪談、現(xiàn)場集體座談，擬定最終指南的臨床問題與結(jié)局指標(biāo)初稿。

1.2 共識專家組的組成

共識專家組由口腔黏膜病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜医M成。為確保專家意見具有指導(dǎo)意義，本共識選擇熟悉本專業(yè)領(lǐng)域最新研究進(jìn)展及有臨床操作經(jīng)驗(yàn)的專家。為確保專家具有代表性，筆者邀請來自不同地域的專家結(jié)合自身實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)共同參與共識制定。

1.3 研究流程

工作組通過德爾菲法確定臨床問題及結(jié)局指標(biāo)，采用線上問卷與線下會議相結(jié)合的形式。每個(gè)結(jié)局指標(biāo)分值為1～9 分，其中7～9 分表示決策或推薦非常重要，4～6 分表示重要，1～3 分表示不重要

。

第一輪德爾菲法是由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人等相關(guān)專家進(jìn)行討論，結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)得出相關(guān)臨床問題，制成初稿供第二輪使用。第二輪使用問卷星發(fā)放問卷，需要討論的問題被注明相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)并給出影響因子及GRADE 評級，由相關(guān)專家對臨床問題相應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)按重要性打分，并計(jì)算相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)

。若一致性好，則以第二輪結(jié)果為準(zhǔn)；若一致性較差，則對一致性差的問題進(jìn)行分析探討，決定是否需要第三輪德爾菲法評價(jià)。第三輪同樣以線上問卷形式進(jìn)行，將第二輪的結(jié)果反饋給各位專家，并將分值調(diào)整為三分類，進(jìn)一步進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。如此反復(fù)，直到得出一致性好的答案，對于無法得出一致性結(jié)論的問題予以剔除，并建議其作為未來科研方向，流程圖詳見圖1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與質(zhì)量控制

1.4.1 均值、標(biāo)準(zhǔn)差 均值、標(biāo)準(zhǔn)差反應(yīng)專家對臨床問題及結(jié)局指標(biāo)的重要程度的理解

。

筆者分析可能是由于熟悉光動力治療的醫(yī)師占比較小，大多數(shù)專家只能依據(jù)文獻(xiàn)及相互交流得到對相關(guān)內(nèi)容的認(rèn)知，對于這種病例少、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)少的問題較難給出準(zhǔn)確的答案。因而筆者將所有專家、所在科室開展光動力治療的專家、本人親自開展光動力治療的專家分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果。發(fā)現(xiàn)按上述順序其平均分逐漸升高，標(biāo)準(zhǔn)差逐漸減小，變異系數(shù)逐漸??；表明按上述順序，其重要性/一致性逐漸增高，這證明了筆者上述猜想。因而，將所有專家的意見全部納入反而降低了結(jié)果的真實(shí)性，最終筆者決定將親自臨床應(yīng)用光動力治療的專家評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果來代表這一題的評分結(jié)果。結(jié)果表示這是非常重要的建議，且協(xié)調(diào)程度好，應(yīng)被納入指南。不可否認(rèn)的是選擇本人親自開展光動力治療的專家的意見作為結(jié)果難以避免這些專家的主觀偏倚，從而影響結(jié)局的準(zhǔn)確性，未來仍需進(jìn)一步大樣本量的隨機(jī)對照研究及更多的專家意見進(jìn)行綜合的評定。

1.4.4 其他的信度分析 本研究采用（標(biāo)準(zhǔn)化）Cronbach α 系數(shù)、項(xiàng)已刪除的α 系數(shù)、校正項(xiàng)總計(jì)相關(guān)性（CITC 值）進(jìn)行進(jìn)一步分析。

①積極系數(shù)：受邀的89 位專家均完整填寫問卷，問卷全部回收，積極系數(shù)為100%。②協(xié)調(diào)程度：問卷包含的所有問題除第7 個(gè)問題“對于角化增厚的病損是否需要預(yù)處理”外的變異系數(shù)均低于0.3。表明專家的意見集中，協(xié)調(diào)程度好。對于上述變異系數(shù)＞0.3 的問題，本研究將所有專家、所在科室開展光動力治療的專家、本人親自開展光動力治療的專家的評分進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。親自應(yīng)用光動力治療的專家（共28 人）的評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示他們普遍認(rèn)為這是非常重要的建議，且變異系數(shù)＜0.3，協(xié)調(diào)程度好，見表3。③信度分析：統(tǒng)計(jì)結(jié)果Cronbach α 系數(shù)高于0.8，表明信度高，即專家對各個(gè)問題的意見的一致性好；各項(xiàng)“項(xiàng)已刪除的α系數(shù)”值與Cronbach α 系數(shù)值接近且各項(xiàng)校正項(xiàng)總計(jì)相關(guān)性（CITC 值）無低于0.3 的條目，說明所有問題及結(jié)局指標(biāo)均應(yīng)保留，且專家們的對所有問題的評分的平均分均達(dá)到重要以上，說明本次問卷調(diào)查的問題及相關(guān)指標(biāo)的設(shè)定得到了廣泛的認(rèn)可，見表4、表5。

1.4.3 專家意見的協(xié)調(diào)程度 變異系數(shù)越低表明專家意見集中程度越高，協(xié)調(diào)程度越好。變異系數(shù)＜30%視為有效

。

2 結(jié) 果

2.1 專家組成

共邀請專家89 位，來自61 所不同的醫(yī)院，其中包括大量三甲醫(yī)院口腔科，覆蓋全國絕大多數(shù)省市，具有很好的代表性。其中44 位專家所在的單位已經(jīng)開展光動力治療口腔黏膜病，且有28 位專家本人親自開展光動力治療。

2.2 德爾菲法結(jié)果統(tǒng)計(jì)

第一輪德爾菲法根據(jù)參考文獻(xiàn)及專家討論共得出8 個(gè)臨床問題及12 個(gè)結(jié)局指標(biāo)。具體包括照射劑量指標(biāo)（光源選擇、波長、光子積分通量、功率密度、照光時(shí)間和光斑直徑）的選擇及相應(yīng)指標(biāo)的可接受范圍；給藥方式及給藥濃度；療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（病損大小變化）；不良反應(yīng)（燒灼感和疼痛）的預(yù)防方案及對角化增厚的病損是否需要預(yù)處理。見表1。

用變異系數(shù)來評價(jià)協(xié)調(diào)程度，不同的指南選擇的標(biāo)準(zhǔn)并不一致

，若選擇為變異系數(shù)＜35%作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，則所有推薦內(nèi)容均符合標(biāo)準(zhǔn)。為減少組內(nèi)差異，保證納入指南的臨床問題和結(jié)局指標(biāo)更具有指導(dǎo)意義，本文選擇相對較小的閾值，即變異系數(shù)＜30%。在這種條件下，問題“是否同意對表面存在過度角化或角化增厚的口腔潛在惡性疾患在光動力治療前對病損進(jìn)行預(yù)處理，使用如：激光、微針、梅花針及藥物等”所有專家的評分的變異系數(shù)為33%，表明專家的意見不統(tǒng)一。

2.3 質(zhì)量控制結(jié)果

在小學(xué)教學(xué)中應(yīng)用信息化資源的根本目的是確保教學(xué)目標(biāo)的順利完成，而要想達(dá)到這個(gè)目的，就需要小學(xué)教師積極轉(zhuǎn)變以往傳統(tǒng)的教學(xué)理念，把信息化教學(xué)資源有效融入小學(xué)教學(xué)中，充分發(fā)揮出信息化教學(xué)資源在小學(xué)教學(xué)中的實(shí)際教育功能，在實(shí)際的小學(xué)課堂教學(xué)中發(fā)揮信息化教學(xué)資源的貫穿和引導(dǎo)作用，比如可以利用信息化教學(xué)資源給學(xué)生構(gòu)建一個(gè)良好的學(xué)習(xí)環(huán)境，發(fā)揮環(huán)境育人的作用，學(xué)習(xí)環(huán)境好了，學(xué)生的學(xué)習(xí)壓力自然就會減輕，在課堂上表現(xiàn)得也會更為活潑，在無形中就拉近了彼此之間的距離。

綜上，本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有很好的說服力，無需進(jìn)行第三輪問卷調(diào)查，可用作共識的制定。

3 討 論

光動力治療是治療口腔潛在惡性疾患的有效方法，但對其治療操作的細(xì)節(jié)報(bào)道有限。筆者總結(jié)了相關(guān)的研究，主要包括如下內(nèi)容：2016 年美國皮膚外科學(xué)會（ASDS）提出了“光子積分通量＝4×（功率密度× 照光時(shí)間）/（π × 光斑直徑^2）”

，光斑面積取決于光源距病損表面距離，其數(shù)理關(guān)系成為影響ALA 光動力療法相關(guān)照射參數(shù)的重要因素；既往研究的照射劑量較小，最近的臨床觀察性研究（

＝29）證實(shí)高功率光照縮短治療時(shí)間的同時(shí)，不會產(chǎn)生光熱效應(yīng)，且未見明顯不良反應(yīng)

；英國皮膚科2018 年的局部光動力治療指南將二極管激光器作為首選，因?yàn)樗鼈兛煽?，易于操作和便攜，推薦630～632 nm 波長的激光可取得良好的治療效果

。

另一方面，沒有結(jié)合基層實(shí)際情況，不斷創(chuàng)新優(yōu)化統(tǒng)計(jì)調(diào)查方法，沒有對新時(shí)期現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方式進(jìn)行全面分析，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)時(shí)效性滯后。對農(nóng)業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析和挖掘以及利用共享等方面重視程度不夠，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)成果沒有得到及時(shí)轉(zhuǎn)化和利用，統(tǒng)計(jì)服務(wù)指導(dǎo)決策職能發(fā)揮不力。

關(guān)于療效標(biāo)準(zhǔn)，2019 年發(fā)表的光動力治療口腔白斑的系統(tǒng)性綜述，將療效主要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為完全緩解、部分緩解和無緩解

；光動力治療的主要不良反應(yīng)是燒灼感和疼痛，但止痛的方式缺乏統(tǒng)一的共識

；Jin 等

比較評價(jià)了不同光敏劑（ALA

. 海姆泊芬）及相同光敏劑不同濃度（20%ALA

5%ALA）的光動力治療口腔潛在惡性疾患的療效，結(jié)論為20% ALA 相比于其他光敏劑效果更好；此外，局部使用光敏劑（ALA）可產(chǎn)生理想效果，較漱口（亞甲基藍(lán)）的給藥方式效果明顯增加

；Wang 等

的研究顯示使用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的梅花針叩刺法進(jìn)行口腔疣狀白斑光動力治療前的預(yù)處理，取得了良好的效果，且未增加患者疼痛及其他不良反應(yīng)。上述提及的內(nèi)容為本研究提供共識中需要著重解決的方面，結(jié)合已有的數(shù)據(jù)資料、指南及臨床操作實(shí)際，筆者將相關(guān)的臨床問題及結(jié)局指標(biāo)匯總并進(jìn)行專家意見收集以提供切實(shí)可行的臨床操作推薦方案。

Atrophic mucosa with intestinal metaplasia in differentiated gastric cancer and undifferentiated cancer of the gastric fundic gland mucosa are well-known examples of the relationship between gastric cancer and the background mucosa[37].

煙囪避雷針采用直徑50的不銹鋼耐酸材料制成，頂部為尖端，3根避雷針在煙囪頂部均勻分布，并用直徑12圓鋼焊為一體；避雷針下捅壁內(nèi)的縱向鋼筋全部接頭為焊接，作為避雷針引下線，在煙囪筒壁處引出，用連接線與煙囪接地體可靠連接。水平接地體為60*8的熱鍍鋅扁鋼，垂直接地極頂距離地面0.8米處，煙囪獨(dú)立接地裝置接地電阻不大于10歐

德爾菲法因其結(jié)構(gòu)化的流程具有可控性，結(jié)合文獻(xiàn)證據(jù)，臨床問題可以得到客觀的評定，因而被廣泛應(yīng)用于指南的制定

。經(jīng)典的德爾菲法至少要進(jìn)行四輪，首先由專家們自由討論，得出擬進(jìn)一步討論的問題；第二輪進(jìn)行問題的重要程度的評分；第三輪總結(jié)前兩次的信息并提出修改意見；第四輪進(jìn)行判斷和論證，直至專家的意見趨于一致時(shí)結(jié)束

。因其實(shí)施流程復(fù)雜，耗費(fèi)較多人力及時(shí)間，越來越多的指南選用改良的德爾菲法，僅需要二輪及以上的專家評分、討論即可得出結(jié)論，從而簡化流程，提高效率

。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，社會對創(chuàng)新型人才的需求不斷提高，學(xué)校也逐漸重視對學(xué)生創(chuàng)新的培養(yǎng)。初中物理是我國初中教育的重要組成部分，對學(xué)生綜合素質(zhì)的提高有著至關(guān)重要的作用。因此，在初中物理教育的過程中，教師應(yīng)針對社會需求在教學(xué)過程中，以培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力為目標(biāo)，加強(qiáng)對學(xué)生的素質(zhì)教育，轉(zhuǎn)變教學(xué)觀念，創(chuàng)新教學(xué)理念，運(yùn)用多樣化的教學(xué)方式引導(dǎo)學(xué)生主動參與到教學(xué)中，自主思考探索物理問題并實(shí)際動手解決問題，有效的激發(fā)學(xué)生創(chuàng)新性思維，培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力和動手能力，讓學(xué)生通過獨(dú)立的思考獲得教學(xué)知識，促進(jìn)學(xué)生的全面發(fā)展。

本共識采用改良德爾菲法進(jìn)行臨床問題及相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的評定。在最初擬納入的臨床問題的選擇過程中并未廣泛地征求參與第二輪德爾菲法所有相關(guān)專家的意見，是因?yàn)榭紤]到臨床接觸光動力治療口腔潛在惡性疾患的醫(yī)師較少，且文獻(xiàn)資料有限，缺少相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，難以找到臨床上最迫切需要解決的、最關(guān)鍵的問題，容易擴(kuò)大問題范圍，降低組內(nèi)一致性。因此首輪德爾菲法臨床問題的篩選結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行，以期最終能夠得到最有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值、最貼合臨床、最簡潔的臨床共識所需要的問題及相應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)。

本研究要求專家填寫自己所屬醫(yī)院，所在科室是否進(jìn)行光動力治療及醫(yī)師本人是否親自進(jìn)行光動力的治療，一定程度上違反了德爾菲法的“匿名”要求，帶來了一定的偏倚。但對于意見不統(tǒng)一的結(jié)果，本研究需要根據(jù)以上因素考慮專家意見的權(quán)重，從而得出最有利于臨床實(shí)際應(yīng)用的專家共識。

第二輪德爾菲法結(jié)果統(tǒng)計(jì)共89 位專家填寫問卷。對6 個(gè)臨床問題的9 個(gè)結(jié)局指標(biāo)均給予非常重要的評定，其余3 個(gè)予重要的評定，且評分的平均分均大于6.5 分。專家未補(bǔ)充其他問題，見表2。

1.4.2 問卷回收率 問卷回收率體現(xiàn)專家對本研究關(guān)心程度

。

因第二輪投票結(jié)果協(xié)調(diào)程度好，專家積極系數(shù)高，且全部問題均被認(rèn)為重要或非常重要。因而無需進(jìn)行第三輪投票評定，即可認(rèn)為指南的相關(guān)問題已達(dá)成共識。但為避免出現(xiàn)誤差，筆者采用以下方法補(bǔ)充檢驗(yàn)組內(nèi)一致性（信度）：Cronbach α 系數(shù)、項(xiàng)已刪除的α 系數(shù)、校正項(xiàng)總計(jì)相關(guān)性（CITC 值）。以上三種檢驗(yàn)尤其適用于評價(jià)態(tài)度量表題的回答的可靠性與準(zhǔn)確性

。本研究統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示專家的評價(jià)具有很好的信度。綜合以上兩種方法，筆者認(rèn)為共識所包含的所有問題及相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)均得到了專家的一致認(rèn)可，且無專家提出其他需要討論的問題，故本次德爾菲法到這一輪即可終止，所有臨床問題及相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)均需納入共識。

從上表可以看出，五律、五古和七律占比重分列前三，約占全書的61%，在前三名選詩中，五律、七律共占全書41%，可見沈德潛對此二種體裁的看重。此外，所選古體詩約34%，而近體詩則高達(dá)66%，也可看出沈德潛對于近體詩的重視。而李商隱傾注筆力最多且成就最高的便是他的近體詩，沈德潛于書中說“義山近體，襞績重重”[5]544，提到了其創(chuàng)作近體詩數(shù)量非常之多，更有大力鼓吹其近體詩成就者，稱之為“風(fēng)人之遐思，《小雅》之寄位”[6]703。故沈德潛選李商隱詩也更多地將其關(guān)注點(diǎn)停留在近體詩上，《別裁》共選李商隱詩50首，于古體詩上僅選擇一首七言古詩《韓碑》，剩下的俱是近體詩，其近體詩各體裁選詩分布情況詳見表2。

本研究未對不良反應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行討論，是由于光動力治療口腔潛在惡性疾患并未作為一線治療方式應(yīng)用于臨床，關(guān)于其風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)的報(bào)告十分有限。故根據(jù)專家臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)查閱結(jié)果，確定其主要不良反應(yīng)是燒灼感和疼痛，且無專家提出其他意見。雖然有少量病例在光動力治療后出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，但關(guān)于不良反應(yīng)進(jìn)一步的研究結(jié)論需要長期的臨床觀察。對潰瘍的治療可遵循消炎、止痛和促進(jìn)愈合的原則

。

我國城市商業(yè)銀行在發(fā)展的過程中，通過運(yùn)用不同的競爭策略，從經(jīng)營和產(chǎn)品的方法、手段、種類等多方面參與市場競爭，將許多資源投入到關(guān)注競爭多收的一舉一動上，卻忽視了自身的目標(biāo)市場定位，未能作出合乎時(shí)宜的自身目標(biāo)市場定位，同時(shí)，市場細(xì)分也不夠合理，忽略了客戶導(dǎo)向的因素，從而被動地跟隨著競爭對手。近年來，城市商業(yè)銀行頻頻采取應(yīng)急性競爭應(yīng)對策略，在自身的市場營銷戰(zhàn)略和策略上又存在明顯不足。

除本共識中納入的臨床問題外，由于光動力治療的原理尚有很多不明之處，部分專家對其治療口腔潛在惡性疾患的遠(yuǎn)期有效性及安全性未達(dá)到一致意見。倫敦大學(xué)頭頸部醫(yī)學(xué)中心一項(xiàng)147 人參與的平均隨訪7.3 年的研究顯示光動力治療口腔潛在惡心疾患的的緩解率為81%，復(fù)發(fā)率為11.6%，其中7.5%出現(xiàn)了病情的進(jìn)展

，他們認(rèn)為光動力治療是有臨床應(yīng)用價(jià)值的。鑒于目前缺乏長期的追蹤隨訪數(shù)據(jù)，國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展光動力治療口腔潛在惡性疾患的時(shí)間尚短，且不同醫(yī)師的看法不盡相同，未來需要長時(shí)間的隨訪觀察及更多的專家臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以確證光動力治療的遠(yuǎn)期有效性及安全性。

4 小 結(jié)

本研究應(yīng)用德爾菲法進(jìn)行，主要涉及ALA 光動力療法治療口腔潛在惡性疾患的照射劑量、給藥方式及濃度、療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)的預(yù)防及預(yù)處理方案，共納入8 個(gè)臨床問題的12 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，均達(dá)到或接近非常重要等級，專家的意見具有較好的一致性。研究結(jié)果將被納入光動力治療口腔潛在惡性疾患的共識中，可在當(dāng)今治療缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的條件下，提供參考意見，進(jìn)而規(guī)范化光動力治療流程，有助于今后的治療及科研。

Liu ZJ designed the study and wrote the article. Wang X determined the content of the questionnaire. Han Y corrected the content of the questionnaire. Liu HW initiated expert discussion， distributed the questionnaire and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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