鐘世燕 雷 益 余 娟 梁 超 劉俠靜

1.廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院(廣東 廣州 511400)

2.深圳市第二人民醫(yī)院放射科(廣東 深圳 518000)

3.深圳市坪山區(qū)人民醫(yī)院放射科(廣東 深圳 518118)

乳腺癌具有十分豐富的淋巴管與血管，因此，其極易出現(xiàn)血液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其生長微環(huán)境、基質(zhì)細(xì)胞、癌細(xì)胞等一系列因子存在著重要的聯(lián)系，而其生物學(xué)行為和內(nèi)在分子基因分型異質(zhì)性和腫瘤密切相關(guān)，因此，分子分型對臨床治療和預(yù)后都至關(guān)重要[2-3]。MRI檢查逐漸在臨床中被廣泛使用，尤其在乳腺癌診斷中有重要的意義，其可對細(xì)胞和分子水平進(jìn)行評價，從而了解疾病的病理過程，也為臨床乳腺癌診斷提高了新的方向。不同的乳腺癌分子分型對其臨床方案選擇以及預(yù)后評估意義重大，選擇正確的檢查方式尤為重要[4]。因此，本文旨在分析通過查閱、分析文獻(xiàn)的方式，對近年來磁共振成像在乳腺癌分子分型中的研究應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌分子分型意義

在1999年腫瘤分子分型概念被提出，在榮格綜合的分子分析技術(shù)將腫瘤的分類從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿臃治黾夹g(shù)，建立了新腫瘤類別評估方式[5]。而乳腺癌分子分型則是在2000年由Perou等率先提出，通過對不同乳腺癌基因標(biāo)本來進(jìn)行檢測，了解其表達(dá)特征，發(fā)現(xiàn)在不同標(biāo)本之間的表達(dá)差異，隨后將其內(nèi)固有基因亞群進(jìn)行篩選，從而將乳腺癌分為4種類型分別為管腔型、基底細(xì)胞樣型、人類表皮生長因子受體-2(HER-2)過表達(dá)型、正常乳腺樣型[6-7]。在以往研究中Sorlie等對四種亞型進(jìn)行再一步分析，將管腔型分為3種類型，但以往操作復(fù)雜，沒有足夠的資金支持以及判斷標(biāo)準(zhǔn)模糊等原因?qū)е略囼灲K止，基因芯片技術(shù)在臨床中的使用受限，僅在試驗研究中使用[8]。免疫組化檢查通過抗原、抗體之間的結(jié)合反應(yīng)，標(biāo)記抗體顯色劑了解對組織內(nèi)部多肽、蛋白質(zhì)抗原行定性、定位以及定量的分析。而目前此技術(shù)成熟，在臨床上被廣泛使用，且操作簡單、敏感性、特異性均高，在臨床中使用優(yōu)勢明顯[9]。以乳腺癌患者雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、Ki-67以及HER-2作為其病理分子分型的依據(jù)在2011年St.Gallen國際乳腺癌會中被提出。主要將其分為管腔A(ER/PR陽性且PR為高表達(dá)≥20%，HER-2為陰性，Ki-67則為低表達(dá)＜14%)、B型(ER和/或PR陽性，HER-2陰性，Ki-67表達(dá)≥14%)、HER-2過表達(dá)型(ER、PR均為陰性，HER-2陽性)、三陰性乳腺癌(ER/PR陽性，HER-2陽性)四種。

乳腺癌不同分子分型直接影響到患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后[10]：(1)Luminal A型為臨床中最常見的分子分型，其預(yù)后情況也最好，常見于絕經(jīng)后的女性，在手術(shù)治療后復(fù)發(fā)情況少，對化療不敏感，因此多使用內(nèi)分泌治療，而且其HER-2為陰性，所以此類患者并不適用于靶向治療。在臨床上此類型多為導(dǎo)管癌、浸潤小葉癌等早期乳腺癌[11]。(2)Luminal B型則多見于高齡患者，惡性程度高于Luminal A型，腫瘤體積較小，其HER-2表達(dá)為陽性，但并未出現(xiàn)擴(kuò)增情況，腫瘤浸潤度低，在臨床治療中使用內(nèi)分泌治療效果較好，也可進(jìn)行靶向治療，在臨床上對應(yīng)為2或3級浸潤性乳腺癌[12]。(3)HER-2過表達(dá)型多為乳腺癌晚期，在臨床中其分化差，惡性程度高，并且患者易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；在影像學(xué)檢查中可見其腫瘤形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊不清。此型患者對靶向治療敏感但預(yù)后情況不佳。TNBC在年輕女性中多見，且惡性程度極高，由于其侵襲性強(qiáng)常會出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且對于靶向治療、內(nèi)分泌治療均不敏感，導(dǎo)致此類患者預(yù)后差。在臨床上多見于分化程度低的浸潤性導(dǎo)管癌。在以往文獻(xiàn)研究中有提出，乳腺癌不同分子分型對其生存率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況有所影響，其中預(yù)后好生率最高的為Luminal A型，TNBC型則最低，并且和患者年齡、腫瘤大小等無相關(guān)性。在鮑萍萍等[13]的研究中則指出，正確的分子分型能更好地反映出乳腺癌患者病情發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后情況，也提示術(shù)前對乳腺癌分子分型意義重大。

2 MRI各個序列的應(yīng)用

2.1 乳腺癌MRI基礎(chǔ)序列診斷價值乳腺癌可分為浸潤性和非浸潤性，其中浸潤性占比為75%，而MRI對其診斷敏感性高達(dá)100%，但其對于非浸潤性乳腺癌的診斷存在一定局限性，趙倩等[14]提出，MRI對非浸潤性乳腺癌診斷敏感性低于40%，大多數(shù)導(dǎo)管內(nèi)癌并不會出現(xiàn)明顯腫塊以及增強(qiáng)表現(xiàn)，在T2WI序列上僅可見有“細(xì)條狀”高信號，與其他乳腺疾病難以辨別，出現(xiàn)誤診和漏診幾率大。時間-信號強(qiáng)度曲線可為臨床評估腫瘤血流動力學(xué)情況提供重要參考信息[15]。在惡性腫瘤中，其瘤內(nèi)微血管密度大，且內(nèi)皮不成熟導(dǎo)致血管通透性增加同時也存在動靜脈漏，導(dǎo)致其病灶內(nèi)的灌注量會明顯地增加，在增強(qiáng)掃描中患者病灶早期就會出現(xiàn)明顯強(qiáng)化[16]。形態(tài)學(xué)也可為腫瘤鑒別提供參考，但對于不典型病變者可能存在誤診情況，因此需要形態(tài)學(xué)和增強(qiáng)特征結(jié)合診斷，對乳腺癌性質(zhì) 鑒別意義重大。通過彌散加權(quán)成像(DWI)反映組織的水分子運(yùn)動，通過計算患者表觀彌散系數(shù)(ADC)反映出病灶細(xì)胞增殖情況。ADC值與腫瘤內(nèi)細(xì)胞密度存在明顯相關(guān)性，惡性腫瘤生長活躍其ADC值較小，良性腫瘤反之。此外，灌注成像、MRI波譜分析及磁共振引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)均可為乳腺癌診斷提供重要參考依據(jù)。

2.2 DCE-MRI對乳腺癌分子分型診斷價值隨著MRI技術(shù)發(fā)展，不僅可進(jìn)行快速成像又可在此基礎(chǔ)上增加動態(tài)掃描(DCEMRI)，以此獲得對比劑在患者毛細(xì)血管內(nèi)、組織間隙內(nèi)的分布和運(yùn)動情況，可有效反映出患者病灶微循環(huán)、血液灌注、毛細(xì)血管通透情況。其在時間-信號強(qiáng)度曲線基礎(chǔ)上，將所獲得的強(qiáng)化峰值、早期強(qiáng)化率、早期強(qiáng)化速率等半?yún)?shù)定量進(jìn)行計算分析，從而對乳腺疾病做出診斷。而惡性病變代謝程度快，瘤內(nèi)血管豐富，因此其時間-信號曲線多為廓清型，而良性病變則生長較緩，早期多為輕度或不強(qiáng)化，時間-信號曲線則是屬于持續(xù)型。在臨床中可通過對患者時間-信號曲線變化情況對腫瘤性質(zhì)做出判斷，但仍需結(jié)合其他表現(xiàn)才可確診。惡性腫瘤其血管數(shù)量多、血管腔粗大、通透性增加以及血管行走迂回導(dǎo)致其血流灌注量增加是DCE-MRI診斷基礎(chǔ)。通過選擇病灶感興趣區(qū)域(ROI)，建立兩室模型(血管空間和血管外空間的2個隔室容積)，并選擇動脈輸入函數(shù)(AIF)則可計算定量增強(qiáng)參數(shù)，反映出患者病灶的病理生理情況。其參數(shù)包括：容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(kep)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(ve)，分別反映患者病灶局部的血容量、血流量、血管通透性，局部血管通透性和血流量情況，細(xì)胞密度與其微血管密度相關(guān)性。惡性腫瘤程度高，其新生血管越豐富，血管關(guān)注量就會越大血管，通透性也會增加，在陳青華等[17]的文章中證實，在腫瘤中隨著其惡性程度增加，Ktrans、kep值也隨之增加，Ve值則降低。潘宇凱[18]提出通過了解患者Ve值為TNBC預(yù)測提供參考。在徐國萍等[19]發(fā)現(xiàn)Lunimal A型、Luminal B型患者在動態(tài)增強(qiáng)到達(dá)峰值的時間存在差異。吳佩琪等[20]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的Luminal B型乳腺癌患者中其背景區(qū)域的動態(tài)增強(qiáng)率與其病灶區(qū)比值要小，提示其比值越小是Luminal B型乳腺癌的概率就越大。典型病例影像分析結(jié)果見圖1~圖6。

患者女，55歲，乳腺M(fèi)RI平掃示：左乳內(nèi)上象限見不規(guī)則稍長T2信號等T1腫塊影(圖1～圖2)。大小約13mm×19mm，DWI呈明顯高信號，ADC值明顯減低(圖3～圖4)。增強(qiáng)：左乳背景輕度強(qiáng)化。左乳內(nèi)上象限腫塊，增強(qiáng)后呈卵圓形腫塊樣強(qiáng)化(圖5)。邊緣見分葉，局部略毛糙，約13.2mm×8.7mm，動態(tài)增強(qiáng)曲線(圖6)早期呈快速強(qiáng)化，延遲期呈流出型。影像診斷：左側(cè)乳腺癌。

3 影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)在磁共振、乳腺癌磁共振診斷中的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和科技的不斷發(fā)展，計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)在臨床中被廣泛使用，在乳腺檢查中也占據(jù)了重要的地位。2012年由荷蘭學(xué)者提出影像組學(xué)，獲得大量的影像學(xué)信息，并建立多模型，以此了解腫瘤的特征，對此進(jìn)行更深層次地挖掘?qū)εR床有用信息，有助于醫(yī)生對患者的臨床診斷。影像數(shù)據(jù)獲取可以對腫瘤區(qū)域進(jìn)行標(biāo)定、分割，獲取其特診進(jìn)行量化，隨后建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行分類和預(yù)測是其處理流程。在乳腺癌的診斷中，影像組學(xué)利用PET圖像可通過紋理特征描述患者組織情況，同時對患者的治療效果、預(yù)后均有一定的使用價值。通過對影像組內(nèi)的橫斷面影像轉(zhuǎn)為定量，為后期基因組學(xué)構(gòu)建奠定了基礎(chǔ)，利于歸納不同知識，得出其相互之間的因果關(guān)系，在乳腺癌分子分型中使用意義重大[21]。

在人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)展后，深度學(xué)習(xí)的概念也被提出。2006年有學(xué)者提出，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過空間內(nèi)的相對關(guān)系，可進(jìn)行多層次結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)算法，還可減少參數(shù)的數(shù)目來達(dá)到提高訓(xùn)練性能的目的。而圖像識別在醫(yī)療診斷方面應(yīng)用前景廣，在以往文獻(xiàn)中有提出，利用CNN模型可用于癌癥腫瘤診斷[22]。在以往文獻(xiàn)中利用遷移學(xué)習(xí)判別乳腺癌良惡性研究，通過對大戶數(shù)收集分析，獲得基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)模型作為特征提取器，隨后遷移到MRI的影像數(shù)據(jù)集中，對模型相關(guān)參數(shù)進(jìn)行微調(diào)，從而獲得良好的結(jié)果，降噪堆疊的自編碼在乳腺癌的早期診斷研究中發(fā)現(xiàn)，對乳腺癌的診斷AUC面積可達(dá)0.85；3DCNN在乳腺癌早期診斷中其實驗結(jié)果AUC值也可達(dá)0.80，靈敏度為0.82%、特異度為0.74%。以上研究結(jié)果均提示，在不斷的學(xué)習(xí)中將不同層次的特征進(jìn)行融合，為MRI輔助診斷系統(tǒng)提供更全面的信息，具有較高的應(yīng)用前景。

4 結(jié)論與展望

綜上所說，乳腺癌不同分子分型的影像學(xué)表現(xiàn)、惡化程度、生長方式有所差異，可通過對DCE-MRI參數(shù)進(jìn)行分析計算，從而對腫瘤血流灌注情況作出評價，對乳腺癌進(jìn)行分子分型。但目前此方法在國內(nèi)剛剛實行，隨著影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)的不斷發(fā)展，通過將乳腺癌患者影像學(xué)特征、基因特征、臨床技術(shù)進(jìn)行結(jié)合分析，提高了影像學(xué)參數(shù)對腫瘤分子分型的準(zhǔn)確性，有助于臨床實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。