張兆紅 王瑤 段慶華 陳超 張旭 唐徐佳 李亞蘭 朱松濤 黃智

618300廣漢市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川廣漢

肝性腦病是慢性肝病終末期最常見的死亡原因[1]，迄今該病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為肝病終末期肝臟對(duì)氨的分解能力下降和門靜脈系統(tǒng)分流導(dǎo)致血氨水平升高，使腦內(nèi)氨的彌散量增加，氨通過(guò)多種途徑影響中樞神經(jīng)代謝活動(dòng)，影響神經(jīng)功能，導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生[2]。因此，降低血氨對(duì)慢性肝病伴高血氨患者的治療有重要意義。精氨酸谷氨酸鹽注射液在體內(nèi)離解為L(zhǎng)-精氨酸和L-谷氨酸，具有降低血液中氨含量及活化肝臟精氨酸酶的作用；該藥物已在國(guó)外應(yīng)用，且在治療高血氨癥中療效確切，但在國(guó)內(nèi)尚缺乏研究報(bào)告。為此，本研究探討精氨酸谷氨酸鹽注射液治療慢性肝病伴高血氨患者的有效性和安全性。

資料與方法

選取2020年6月-2021年4月廣漢市人民醫(yī)院收治的慢性肝病伴高血氨患者100例，隨機(jī)、單盲、單中心原則分為兩組，各50例。對(duì)照組男29例，女21例；年齡23～63 歲，平均(44.25±5.12)歲；病程3 個(gè)月～10年，平均(5.60±1.03)年；體重指數(shù)(BMI)18～24 kg/m2，平均(21.26±2.41)kg/m2。研究組男28 例，女22例；年齡25～65歲，平均(44.63±5.31)歲；病程6個(gè)月～12年，平均(5.72±1.10)年；BMI 18～24 kg/m2，平均(21.30±2.31)kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲，男女不限；②符合慢性肝病且伴有血氨升高，血氨＞正常參考值上限1.2 倍；③前2 周未使用過(guò)降血氨藥物治療；④同意參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似或確診為肝細(xì)胞腫瘤；②重型肝炎、肝性腦病Ⅱ度以上；③合并人類免疫缺陷病毒感染或其他肝炎病毒的重疊感染；④合并嚴(yán)重內(nèi)分泌和心、肺、腎疾??；⑤孕婦及哺乳期婦女。

方法：所有患者均按慢性肝病一般治療原則給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以鹽酸精氨酸注射液，20 g/次，1次/d，使用5%葡萄糖注射液1 000 mL稀釋后靜脈滴注，每次滴注時(shí)間4 h，連續(xù)治療7 d；研究組予以精氨酸谷氨酸鹽注射液200 mL，靜脈滴注，1 次/d，每次滴注時(shí)間≥2 h，連續(xù)治療7 d。試驗(yàn)期間所有患者禁用降血氨藥物(鹽酸精氨酸、谷氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸、乳果糖、拉克替醇等以及其他)，不得給予灌腸和導(dǎo)瀉，無(wú)明確感染癥狀避免使用抗生素。

觀察指標(biāo)：⑴主要療效指標(biāo)：分別于治療前和治療1周后采集患者空腹肘部靜脈血3 mL，檢測(cè)血清中血氨水平，計(jì)算血氨下降百分率，并根據(jù)血氨下降程度評(píng)估臨床療效：①顯效：血氨下降≥30%或下降到正常值范圍內(nèi)；②有效：血氨下降15%～＜30%；③無(wú)效：血氨下降＜15%。臨床療效總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。⑵次要療效指標(biāo)：記錄患者治療前后臨床癥狀及體征累計(jì)積分，計(jì)算臨床癥狀及體征累計(jì)積分改善有效率，并根據(jù)積分改善程度按顯效、有效和無(wú)效三級(jí)評(píng)定。①顯效：治療后臨床癥狀、體征累計(jì)積分改善率為≥70%；②有效：治療后臨床癥狀、體征累計(jì)積分改善率為30%～＜70%；③無(wú)效：治療后臨床癥狀、體征累計(jì)積分改善率＜30%。積分改善總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。⑶安全性指標(biāo)：觀察治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、尿常規(guī)變化，并記錄試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件分析；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

兩組臨床療效比較：對(duì)照組、研究組血氨下降百分率分別為25.38%±3.16%、26.52%±3.09%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.824，P＞0.05)。兩組臨床總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者血氨下降臨床療效比較[n(%)]

兩組患者臨床癥狀、體征積分及改善率比較：兩組治療1周后臨床癥狀及體征積分均顯著降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但研究組降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組臨床癥狀及體征累計(jì)積分改善總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀積分及體征積分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀積分及體征積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別n臨床癥狀積分體征積分治療前治療1周治療前治療1周對(duì)照組5012.05±2.319.86±1.03*15.26±1.3410.51±0.93*研究組5012.12±2.265.72±0.86*15.30±1.406.82±0.50*t 0.5134.8600.3186.371 P 0.8040.0270.5620.010

表3 兩組患者臨床癥狀及體征累計(jì)積分改善程度分級(jí)比較[n(%)]

安全性分析：所有患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、尿常規(guī)等明顯變化，兩組均未出現(xiàn)嘔吐、流涎、皮膚潮紅等治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

討論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性肝病終末期患者中輕微型肝性腦病和隱匿性肝性腦病的發(fā)病率達(dá)20%～80%[3]。而嚴(yán)重慢性肝病患者常伴有血氨升高，肝性腦病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。氨中毒假說(shuō)學(xué)認(rèn)為，肝病終末期腸內(nèi)氨增加，使血氨水平異常升高，腦組織氨增加可直接干擾神經(jīng)元興奮性通路和能量代謝，還可間接使星形膠質(zhì)細(xì)胞改變，導(dǎo)致谷氨酸神經(jīng)元突觸調(diào)節(jié)缺陷，腦內(nèi)色氨酸的活性和毒性代謝物積貯，激活外周苯丙二氮受體，增加神經(jīng)固醇的合成[3-5]。目前，臨床主要通過(guò)減少氨的產(chǎn)生與吸收，促進(jìn)氨的代謝轉(zhuǎn)化等途徑降血氨，但效果仍不理想。

L-精氨酸和L-谷氨酸均是臨床上療效得到公認(rèn)的降血氨藥，對(duì)幾乎阻斷肝血流的?？睡浫蛢H阻斷肝門靜脈血流的埃克瘺犬靜脈注射精氨酸、谷氨酸鹽、精氨酸聯(lián)合谷氨酸鹽，血氨均顯著降低，但精氨酸和谷氨酸聯(lián)合應(yīng)用組的血氨降幅更為明顯。精氨酸谷氨酸鹽注射液主要成分為精氨酸谷氨酸鹽，在體內(nèi)離解為L(zhǎng)-精氨酸和L-谷氨酸。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組、研究組血氨下降百分率、血氨下降總效率無(wú)明顯差異，與文獻(xiàn)[6]結(jié)果一致。筆者分析，精氨酸谷氨酸鹽在體內(nèi)離解為L(zhǎng)-精氨酸和L-谷氨酸后，精氨酸作為合成鳥氨酸的前體，可促進(jìn)鳥氨酸循環(huán)，加速肝對(duì)血氨的降解，使血氨生成尿素，再通過(guò)尿液排出體外，從而維持體內(nèi)氮平衡，具有逆轉(zhuǎn)大腦障礙的作用；而L-精氨酸輸入體內(nèi)后，可增加肝臟的精氨酸酶活性，促使血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出，還能與血中過(guò)多的氨結(jié)合成無(wú)害的谷氨酰胺，由尿排出，防止發(fā)生肝性腦病[7]。二者分別作用于體內(nèi)氨的代謝過(guò)程，起到協(xié)同降低血氨的作用。但本次研究中，兩組降血氨效果與單純精氨酸治療相似，考慮為患者個(gè)體差異和研究樣本量較少的原因，有待多中心大數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。

本研究結(jié)果顯示，精氨酸谷氨酸鹽注射液可顯著改善慢性肝病伴血氨升高患者臨床癥狀和體征，其效果優(yōu)于單純精氨酸治療。筆者認(rèn)為，這可能與該藥對(duì)患者的機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)有關(guān)，精氨酸作為人體半必需氨基酸，可改善機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群分布，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)；還能刺激吞噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，提升機(jī)體清除氧自由基的能力，維持正常免疫功能[8]；而谷氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，通過(guò)促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)，改善腸道菌群分布，從而間接調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[9-10]；精氨酸與谷氨酸聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，放大對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)患者各臨床癥狀和體征轉(zhuǎn)歸。此外，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示該藥在治療慢性肝病伴血氨升高中具有較高的安全性。

綜上所述，精氨酸谷氨酸鹽注射液治療慢性肝病伴血氨升高，可顯著降低血氨，改善患者臨床癥狀和體征，具有較高的安全性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。