深靜脈血栓后綜合征的病理生理學(xué)改變和系統(tǒng)性防治理念

張?zhí)N鑫，陳小丫，湯迎磊，劉 佳，劉建龍

1 北京積水潭醫(yī)院血管外科，北京 100035

2 天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系，天津 300070

3 濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山東 濱州 256600

4 濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山東 濟寧 272000

深靜脈血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是指下肢深靜脈血栓形成后，靜脈瓣膜功能嚴(yán)重受損，血液回流障礙，靜脈長期高壓，引起的雙下肢脹痛、皮膚色素沉著、皮膚潰瘍等一系列綜合征，是下肢深靜脈血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，給患者造成了巨大的痛苦和長期的負(fù)擔(dān)。研究表明，33%～50%的DVT會發(fā)展為PTS，5%～10%的深靜脈血栓會發(fā)展為嚴(yán)重的PTS[1]。然而，不同研究所報道的PTS發(fā)病率存在明顯差異。Kahn等[2]的研究發(fā)現(xiàn)PTS的發(fā)病率為7%～82%，這可能與DVT急性期的治療效果有直接關(guān)系。在美國，有1%～3%的患者由于深靜脈功能不全而引發(fā)PTS，并最終發(fā)展為下肢靜脈性潰瘍（venous leg ulcer，VLU）[3]。中國PTS的發(fā)生率亦較高，雖然目前尚無準(zhǔn)確的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。近年來，隨著介入技術(shù)、理念的更新及器械的發(fā)展，針對PTS的腔內(nèi)治療日益成熟，并且逐漸引起血管外科領(lǐng)域的重視，然而由于PTS的病理生理變化包含了一系列復(fù)雜的過程，單純腔內(nèi)治療不能解決患者的全部癥狀與體征，且術(shù)后復(fù)發(fā)率極高。因此，深靜脈PTS的有效防治依舊是血管外科領(lǐng)域亟待解決的一大難題，亟須建立全新的系統(tǒng)預(yù)防和治療模式。

1 PTS的病理生理變化

下肢深靜脈血栓形成會導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)、靜脈壓升高、血栓機化、靜脈再通、靜脈瓣膜破壞等一系列病理生理學(xué)過程，若未給予及時、有效的治療，則會引起下肢皮膚腫脹及潰瘍形成等，從而導(dǎo)致PTS的發(fā)生。PTS的發(fā)病機制復(fù)雜，目前關(guān)于PTS發(fā)生、發(fā)展機制的研究較少，考慮與靜脈壓升高、炎性反應(yīng)、生理學(xué)解剖等因素有關(guān)。

1.1 靜脈壓升高

下肢靜脈回流障礙及靜脈反流造成的靜脈高壓可能是潰瘍形成的主要原因，具體如下：首先，血栓形成后的靜脈梗阻直接導(dǎo)致下肢靜脈回流障礙，即使血管再通，靜脈瓣膜功能也會受到不同程度的影響，造成下肢靜脈反流，而人直立行走的特性又進(jìn)一步加重了靜脈反流。其次，多種因素相互作用導(dǎo)致下肢靜脈壓進(jìn)行性升高，靜脈高壓狀態(tài)可導(dǎo)致靜脈有效濾過壓增加，造成纖維蛋白原等大分子物質(zhì)漏出，積聚于毛細(xì)血管周圍組織間隙內(nèi)，從而阻礙細(xì)胞間的營養(yǎng)物質(zhì)交換，造成皮膚組織缺氧、潰瘍形成、壞死。纖維蛋白原廣泛存在于脂質(zhì)硬化性皮膚、靜脈潰瘍底部和潰瘍邊緣。在健康人群中，纖維蛋白可被纖溶系統(tǒng)快速清除，但其在靜脈潰瘍患者組織與血液中的纖溶活性通常不足[4]。因此，血流動力學(xué)改變、靜脈反流和腓腸肌泵功能不全是深靜脈PTS患者出現(xiàn)靜脈性潰瘍的主要原因。

1.2 炎性反應(yīng)

白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)在PTS的形成過程中起到關(guān)鍵作用[4]。白細(xì)胞介導(dǎo)的靜脈循環(huán)內(nèi)炎性反應(yīng)可能是慢性靜脈功能不全形成、靜水壓升高的生理基礎(chǔ)，靜脈高壓則會進(jìn)一步導(dǎo)致血細(xì)胞和纖維蛋白原外滲至皮內(nèi)，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，白細(xì)胞介素、D-二聚體、纖維蛋白單體復(fù)合物的分泌增加會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、壞死、腫脹，損傷下肢靜脈瓣膜和腓腸肌泵功能，為后續(xù)出現(xiàn)的血液反流、阻塞創(chuàng)造條件，最終導(dǎo)致下肢皮膚壞死和潰瘍形成[5-6]。慢性靜脈功能不全患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與其真皮層中的白細(xì)胞計數(shù)情況密切相關(guān)，由此可見，炎性反應(yīng)在PTS的發(fā)生過程中發(fā)揮著核心作用，而炎性標(biāo)志物則在PTS的臨床診斷中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[7]。

1.3 生理學(xué)解剖

PTS好發(fā)于髂靜脈和股靜脈，絕大多數(shù)髂股靜脈血栓形成繼發(fā)于小腿深靜脈血栓，這可能是由于左側(cè)髂總靜脈的行徑較長，部分左髂總靜脈腔受右髂總動脈壓迫的緣故。髂靜脈壓迫綜合征等生理學(xué)解剖因素對PTS的發(fā)生、發(fā)展具有重要的影響。髂靜脈狹窄或閉塞不僅會引起下肢靜脈血流動力學(xué)的改變，導(dǎo)致靜脈壓升高，還是深靜脈血栓復(fù)發(fā)的主要獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓復(fù)發(fā)患者的PTS發(fā)生率是深靜脈血栓未復(fù)發(fā)患者的6.3倍[8]。深靜脈血栓可導(dǎo)致靜脈血液回流受阻，下肢深靜脈持續(xù)高壓，進(jìn)而造成下肢淤血，而腓腸肌泵功能受損會進(jìn)一步加重下肢淤血，引起血液反流，誘導(dǎo)血栓形成，血栓清除不徹底會導(dǎo)致靜脈再閉塞，引發(fā)靜脈壓升高、下肢肌肉組織灌溉不足、缺血、缺氧、細(xì)胞壞死、炎性滲出，導(dǎo)致患者出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、潰瘍甚至跛行等癥狀。

2 PTS的診斷與評估

PTS的診斷主要依賴于患者的病史、臨床表現(xiàn)和體征，具體如下：（1）深靜脈血栓形成史為3～6個月；（2）存在PTS的典型臨床表現(xiàn)與體征；（3）無其他引起肢體疼痛和或腫脹的病因。目前，常用的PTS評分系統(tǒng)主要包括Widmer分級、臨床表現(xiàn)-病因?qū)W-解剖學(xué)-病理生理學(xué)（clinical etiology anatomy pathophysiology，CEAP）分級評分和靜脈臨床嚴(yán)重程度評分（venous clinical severity score，VCSS）、Brandjes評分、Ginsberg評分和Villalta評分。

由于不同研究采用的評分系統(tǒng)不同，其研究結(jié)果不同，因此無法進(jìn)行對比分析和薈萃分析。在第54屆國際血栓與止血學(xué)會科學(xué)和規(guī)范委員會會議上，Villalta評分系統(tǒng)[9]重新獲得了一致認(rèn)可和推薦，成為評估PTS發(fā)生及嚴(yán)重程度分級的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，其根據(jù)患者的臨床癥狀和體征進(jìn)行評分，并根據(jù)評分結(jié)果將PTS分為4級，分別為正常、輕度、中度、重度。有研究證實，Villalta評分結(jié)果與臨床實際具有較好的一致性[10-11]。盡管如此，關(guān)于Villalta評分系統(tǒng)的可靠性和有效性仍需要更多的研究進(jìn)一步證實。當(dāng)前認(rèn)為Villalta評分系統(tǒng)主要存在以下兩方面弊端[9]：（1）無法有效區(qū)分靜脈阻塞與血液反流所造成的血管損傷的差異性；（2）疾病不同時間的評分會發(fā)生動態(tài)變化，結(jié)果可能存在差異，影響疾病及時判斷。

3 PTS的預(yù)防

急性深靜脈血栓一旦確診，對PTS的預(yù)防則顯得尤為重要。由于PTS的發(fā)展與靜脈管腔的通暢程度、瓣膜的受損程度有關(guān)，因此，對于PTS的預(yù)防，除非患者伴有腫瘤、抗磷脂抗體綜合征等嚴(yán)重的并發(fā)癥或存在溶栓、抗凝治療的相對禁忌證，臨床醫(yī)師需要從最大化減輕血栓負(fù)荷、保持靜脈管腔通暢、促進(jìn)血液回流、保護瓣膜功能、預(yù)防血栓復(fù)發(fā)、控制炎性介質(zhì)等方面進(jìn)行全面考量。

3.1 最大化清除急性期DVT

單純藥物靜脈溶栓治療對急性期DVT的療效通常不夠理想，血栓溶解不徹底會造成大量的血栓殘留，進(jìn)而誘發(fā)炎性反應(yīng)，破壞靜脈瓣膜，造成靜脈反流，從而進(jìn)一步加重靜脈高壓和下肢炎性水腫，最終導(dǎo)致PTS的發(fā)生。Sharifi等[12]的研究顯示，溶栓聯(lián)合肝素治療深靜脈血栓能夠取得更好的治療效果，單純肝素治療后的靜脈再通率相對較低，并且對于靜脈瓣膜功能的保護性較差，而溶栓聯(lián)合肝素治療不僅能夠于最短的時間內(nèi)清除血栓，恢復(fù)血管通暢，還能夠較好地保護靜脈瓣膜，預(yù)防PTS的發(fā)生。

藥物靜脈溶栓是治療PTS的重要手段之一。盡管藥物靜脈溶栓可以改善靜脈梗阻，但無法從根本上改善血流動力學(xué)或降低PTS的發(fā)生風(fēng)險。有研究表明，相較于藥物靜脈溶栓治療，導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）可明顯減輕血栓負(fù)荷和預(yù)防PTS形成，但在遠(yuǎn)期療效和病死率方面缺乏有效的證據(jù)證實其優(yōu)于藥物靜脈溶栓治療[13]。除了藥物靜脈溶栓、CDT等方法外，以經(jīng)皮機械血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）為主的腔內(nèi)血栓清除術(shù)亦是治療深靜脈血栓的重要方法，臨床治療中需根據(jù)患者的實際情況選擇單獨或聯(lián)合應(yīng)用的方案。2021年，美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American college of chest physicians，ACCP）發(fā)布了關(guān)于VTE抗血栓治療的指南[14]中提出為了預(yù)防PTS的發(fā)生，可根據(jù)患者實際情況采用CDT治療（證據(jù)級別為2C級）。部分研究發(fā)現(xiàn)，PMT能夠有效降低PTS的發(fā)生風(fēng)險，提高遠(yuǎn)期通暢率[15-17]。

3.2 最大化保持靜脈管腔通暢

盡管導(dǎo)管介導(dǎo)的溶栓治療對預(yù)防PTS具有顯著的積極作用，但是，即使聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)管介導(dǎo)的溶栓治療和抗凝治療，PTS發(fā)生率仍然較高[15]。Comerota等[18]的研究表明，溶栓后的殘余血栓量與PTS的發(fā)生率呈正相關(guān)，因此，采用導(dǎo)管介導(dǎo)的溶栓治療方法治療深靜脈血栓時，應(yīng)盡可能清除血栓，減少血栓殘留，從而預(yù)防PTS的發(fā)生。Raju等[19]通過回顧性隊列研究分析了急性髂股靜脈血栓形成患者經(jīng)CDT治療后髂靜脈支架植入術(shù)的臨床療效及植入術(shù)后再閉塞、對側(cè)髂靜脈血栓形成的危險因素，結(jié)果顯示，支架通暢率較高，PTS發(fā)生率較低，表明徹底的溶栓是保證支架一期通暢率的重要因素。由此看出，支架遠(yuǎn)端跨越至腹股溝韌帶以下并不影響支架通暢率，但可能與較高的PTS發(fā)生率具有一定的相關(guān)性，支架近端伸入下腔靜脈并不增加對側(cè)髂靜脈深靜脈血栓的發(fā)生率。因此，對于急性髂股靜脈血栓患者，徹底的血栓清除是必要的。溶栓后支架植入覆蓋對側(cè)髂靜脈及延伸至股靜脈也是可以接受的。

3.3 減少下腔靜脈濾器的應(yīng)用

盡管下腔靜脈濾器的應(yīng)用備受爭議，但國內(nèi)外普遍在急性深靜脈血栓的治療過程中使用下腔靜脈濾器。美國全國范圍內(nèi)住院患者樣本數(shù)據(jù)庫（National Inpatient Sample，NIS）統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，每年下腔靜脈濾器置入量超過14萬個，回收率僅為22.1%[20]。據(jù)估計，中國下腔靜脈濾器置入量不及美國的1/3，而回收率卻高于美國，另外，亦有大量的患者因各種原因?qū)е孪虑混o脈濾器無法回收而永久留置，而永久性下腔靜脈濾器所致的遠(yuǎn)期下腔靜脈堵塞率高達(dá)30%以上，這是發(fā)生PTS的主要原因[21]。

3.4 精確抗凝預(yù)防深靜脈血栓的復(fù)發(fā)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)指南可以篩選出發(fā)生深靜脈血栓的高危人群，對其進(jìn)行系統(tǒng)性預(yù)防，從而降低深靜脈血栓及PTS的發(fā)生率。越來越多的研究已證實同側(cè)肢體復(fù)發(fā)性深靜脈血栓更容易發(fā)生PTS，是PTS發(fā)生的一個重要影響因素。因此，首次治療深靜脈血栓應(yīng)盡可能給予足量、足療程的治療，降低DVT的復(fù)發(fā)率，從而減少PTS的發(fā)生。van Dongen等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）在抗凝治療和PTS的預(yù)防中發(fā)揮重要的作用，可以降低PTS的發(fā)生風(fēng)險。近年來，深靜脈血栓的抗凝治療在各個醫(yī)療機構(gòu)及指南的推廣下已成為基本治療方式，但由于缺乏抗凝有效性的檢測方法，真實世界的抗凝治療并不規(guī)范和有效。VKA因受食物的影響，臨床上很難達(dá)到預(yù)期的抗凝效果。自第9版ACCP發(fā)布以來，4項新的隨機對照試驗研究對比了新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant，NOAC）與VKA對靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的治療效果，發(fā)現(xiàn)NOAC治療初始及長期VTE的有效性和安全性均優(yōu)于VKA，因此，在抗凝藥物的選擇方面，第10版ACCP推薦首選NOAC治療危險因素不明的初發(fā)DVT或PE，NOAC使用方便，無需檢測凝血相關(guān)指標(biāo)。2020年，美國血液學(xué)會發(fā)布的《靜脈血栓栓塞管理指南》[23]指出中斷抗凝是深靜脈血栓復(fù)發(fā)的獨立危險因素。雖然證據(jù)不足，但有研究認(rèn)為PTS的發(fā)生與抗凝不足引起血栓復(fù)發(fā)有直接關(guān)系[21]。

3.5 壓力治療與功能鍛煉

穿彈力襪是減輕下肢水腫和改善下肢靜脈回流的常見方法，但目前尚無充足的證據(jù)證實穿彈力襪可降低PTS的發(fā)生率，甚至存在穿彈力襪并不能預(yù)防PTS發(fā)生的觀點[24]。Jayaraj和Meissner[25]進(jìn)行的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，穿彈力襪組與非穿彈力襪組患者的PTS發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，認(rèn)為PTS的發(fā)生與穿彈力襪無明顯相關(guān)性。

針對深靜脈血栓患者，臨床醫(yī)師會指導(dǎo)患者正確穿彈力襪，告知患者每日堅持穿彈力襪，抬高雙下肢，改善下肢靜脈回流和淤血。彈力襪是有外周動脈病變患者的禁忌，因為加壓會加重患者病情的惡化。研究表明，負(fù)壓力梯度彈力襪的治療效果優(yōu)于梯度彈力襪，能夠增加下肢靜脈的血液回流；同時，負(fù)壓力梯度彈力襪帶給患者的體驗感相對更好，不適感更少，患者的依從性更好[26]。需要強調(diào)的是，壓力治療與功能鍛煉通常不是臨床醫(yī)師重點關(guān)注的問題，各種客觀原因使其在實際操作中由于患者的依從性和耐久性可能較差而導(dǎo)致效果不佳，因此，與患者的充分溝通、交流也應(yīng)得到臨床醫(yī)師的重視，無論是預(yù)防還是治療PTS，壓力治療與功能鍛煉應(yīng)貫徹始終。

4 PTS的治療

一旦確診為PTS，需對患者的病情進(jìn)行綜合評估，評估要點如下：（1）是否為急性DVT復(fù)發(fā)；（2）下肢深靜脈是否再通且存在反流；（3）是否存在淺靜脈和/或交通靜脈反流；（4）是否存在慢性髂靜脈或下腔靜脈阻塞；（5）是否存在慢性下肢深靜脈阻塞。上述評估要點均是影響PTS發(fā)生的重要因素，可單獨或者聯(lián)合作用，導(dǎo)致PTS的發(fā)生。臨床上，應(yīng)該根據(jù)PTS患者的具體情況進(jìn)行綜合評估與分析，從而制定個性化治療方案。對于輕度PTS患者，可采取藥物保守治療的方法；對于重度PTS患者，優(yōu)先考慮手術(shù)治療或聯(lián)合腔內(nèi)支架置入治療。

4.1 藥物保守治療

PTS的發(fā)生、發(fā)展是炎性介質(zhì)與血流動力學(xué)相互作用的結(jié)果，應(yīng)優(yōu)先考慮藥物保守治療。使用血管活性藥物可于短期內(nèi)改善PTS患者的癥狀。邁之靈、蘆丁、類黃酮等臨床常用的血管活性藥物能夠有效減輕PTS患者的癥狀，改善靜脈血液循環(huán)，增加靜脈張力，與彈力襪的治療效果相當(dāng)。微?；S酮可通過調(diào)控去甲腎上腺素水平間接改善下肢靜脈血液循環(huán)，促進(jìn)靜脈血液回流，降低靜脈壓，減輕下肢腫脹。水蛭素、草木犀流浸液片、P-選擇素抑制劑等藥物均能改善下肢靜脈瓣膜功能，減輕雙下肢腫脹、滲出等情況。

4.2 手術(shù)治療

在藥物保守治療無效的情況下應(yīng)考慮外科手術(shù)治療。深靜脈血栓形成通常會造成靜脈瓣膜功能受損，進(jìn)而加重下肢血液淤滯，加重血栓形成，容易造成惡性循環(huán)。靜脈瓣膜手術(shù)的常見術(shù)式是自體靜脈瓣膜移植術(shù)和瓣膜轉(zhuǎn)位術(shù)，但自體靜脈瓣膜移植術(shù)對PTS的遠(yuǎn)期治療效果不佳，中位復(fù)發(fā)時間約為12個月，深靜脈瓣膜功能的個體差異性較大[27-28]。行自體靜脈瓣膜移植術(shù)需充分評估患者的全身情況，初步判斷移植后的治療效果。對于以瓣膜反流為主的PTS患者，自體靜脈瓣膜移植術(shù)和瓣膜轉(zhuǎn)位術(shù)的治療效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，通過外科手術(shù)聯(lián)合腔內(nèi)技術(shù)剝脫股總靜脈血栓、靜脈內(nèi)膜，以及開通閉塞的髂靜脈，能夠取得較好的治療效果[29]。

4.3 腔內(nèi)治療

靜脈梗阻是PTS發(fā)生的重要機制，通過腔內(nèi)治療清除靜脈血栓，解除梗阻，緩解慢性靜脈高壓，可有效治療PTS。腔內(nèi)治療具有創(chuàng)傷小、效率高、操作便捷、并發(fā)癥少、療效好等優(yōu)勢，相較于開放手術(shù)，腔內(nèi)治療更易被臨床醫(yī)師和患者接受，可規(guī)避開放手術(shù)的弊端，有效開放閉塞的髂靜脈，恢復(fù)靜脈血流，解除下肢靜脈回流障礙。靜脈管壁的損傷或壓力的改變均可導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，進(jìn)而誘發(fā)血栓。Diaz等[30]的研究認(rèn)為，髂靜脈球囊擴張及支架置入術(shù)可有效恢復(fù)靜脈生理解剖形態(tài)，改善PTS患者的癥狀。相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)治療PTS的近期療效良好[31-32]。對于符合腔內(nèi)治療適應(yīng)證的患者，髂靜脈血管成形術(shù)和支架植入術(shù)具有良好的遠(yuǎn)期療效。目前，臨床常用的髂股靜脈支架主要包括Wallstent支架、Sinus Venous 支架、Zilver Vena支架等，其中Wallstent支架最常用，使用年限超過30年，積累了大量的臨床證據(jù)。然而針對其他支架所開展的臨床試驗較少，目前暫無可靠的數(shù)據(jù)證明不同支架治療效果的差異性。支架植入術(shù)治療PTS的主要局限性是必須早期、及時發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再閉塞，并及時處理，而晚期支架內(nèi)閉塞的處理難度較大，耗時較長。此外，即便支架植入術(shù)后患者進(jìn)行了規(guī)范抗凝治療，但早期血栓的發(fā)生率仍約10%。由于靜脈解剖結(jié)構(gòu)比動脈解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此對靜脈支架設(shè)計技術(shù)的要求更高，目前尚無充分滿足靜脈解剖的靜脈支架，故其存在廣闊的研發(fā)空間。

髂靜脈是下肢深淺靜脈的共同通路，盡管髂靜脈的腔內(nèi)治療可以解決大部分靜脈梗阻，但目前尚無支架可以應(yīng)用于股靜脈，且單純的髂靜脈支架置入亦未能解決靜脈反流問題，因此，對于PTS的治療應(yīng)堅持以預(yù)防為主、治療為輔的系統(tǒng)性理念，重視此類患者的病理生理學(xué)改變，根據(jù)不同患者的具體病情給予個性化治療，同時需要重視建立全程性系統(tǒng)防治理念，于DVT急性期時最大程度地進(jìn)行血栓清除與管腔重塑，給予足量的抗凝治療與復(fù)發(fā)監(jiān)測，輔以壓力治療、功能鍛煉及抗炎藥物等治療，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測隨訪，慢性期聯(lián)合運用球囊擴張成形術(shù)及支架置入術(shù)，能夠有效預(yù)防和治療深靜脈PTS，才能真正解決患者的實際需求。