張玥，李磊

1.蚌埠醫(yī)學院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.安徽省立醫(yī)院感染病科

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題之一。2021年WHO報道全球大約有2.96億慢性HBV感染者，每年超過80萬慢性乙型肝炎患者死亡[1]。為了預防和阻斷HBV的傳播，我國政府采取了普及乙肝疫苗計劃接種、推廣安全注射、加強母嬰阻斷、強化對獻血人員的篩查和監(jiān)測等一系列綜合性舉措[2]。據(jù)文獻報道，我國一般人群血清HBsAg陽性率為5%～6%，HBV感染者大約有7 000萬人[3]。全球2.5億～3.0億的慢性HBV感染者中約有3%～5%會出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥[4]。慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）同樣是威脅人類健康的重要疾病之一。流行病學調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)CKD的患病率為14.3%[5]，我國CKD的患病率約為10.8%[6]。本文就HBV感染與CKD二者之間相關(guān)性、HBV感染合并CKD患者抗病毒治療研究進展及出現(xiàn)低病毒血癥（low level viremia,LLV）等特殊情況下治療策略的優(yōu)化措施進行綜述。

1 HBV慢性感染和腎臟疾病的相關(guān)性

2021年調(diào)查研究表明，我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的中位年齡為46歲，60歲以上的患者占16%[7]。這可能是由于我國乙型肝炎疫苗接種較為普及，尤其是嬰幼兒人群疫苗接種的覆蓋率高。同時，該研究指出，超過60歲的CHB患者肝硬化、高血壓、糖尿病和CKD等并發(fā)癥發(fā)生率升高。有研究指出，當年齡大于40歲時，每10年腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）大約會下降8 mL/min[8]。HBV感染除可以導致急性或慢性肝衰竭、肝硬化、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）外，還可以引起如腎臟疾病等肝外損害，而乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）就是其中一種。HBV-GN被認為是一種由HBV感染所致的以免疫復合物沉積為特點的腎小球疾病，是臨床較常見的繼發(fā)性腎小球疾病，比較常見的類型包括膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎等，主要表現(xiàn)為肝臟及腎臟功能的損害。

與此同時，對于CKD患者而言，尤其是進行維持性血液透析、輸血等的CKD患者，HBV感染的風險增加，這部分患者的預防和管理一直以來都備受關(guān)注。據(jù)有關(guān)文獻報道，在接受血液透析的患者中，發(fā)達國家血清學HBsAg陽性率為0～7%，發(fā)展中國家的HBsAg陽性率為0～20%[9-10]。盡管在過去幾十年里，由于疫苗接種計劃的實施和對血液制品管控的加強，透析患者的HBV感染率有所下降[11]，但由于全球CKD患者基數(shù)龐大，CKD患者透析過程中的HBV感染在一段時間內(nèi)仍將是一個重要的臨床問題。此外，有文獻指出在血清學HBsAg陽性的患者中，由于肝腎綜合征或功能性腎功能損害的發(fā)生，HBV相關(guān)性肝硬化可能是發(fā)生CKD的原因之一[12]。

HBV感染可導致HBV-GN，也可能會加速CKD患者進展至終末期腎病（end-stage renal disease,ESRD）的進程；另一方面，CKD患者在病程中也可能增加感染HBV的風險。但無論何種原因?qū)е碌腅SRD，腎移植是患者接受腎臟替代治療的首選方法。腎移植術(shù)后常規(guī)應用免疫抑制劑，患者的免疫功能被抑制，HBV感染的風險進一步增加；而術(shù)前就攜帶HBV的患者，術(shù)后出現(xiàn)肝功能損害的可能性明顯增加。

2 HBV感染合并CKD患者抗HBV治療

有關(guān)資料表明，合并HBV感染患者接收腎移植術(shù)后死于肝臟疾病的數(shù)量呈上升趨勢[13]，因此更應關(guān)注這一特殊群體的抗HBV治療。

目前CHB的治療藥物主要有兩種：干擾素（interferons，IFNs）和核苷（酸）類似物（nucleoside/nucleotide analogues,NAs）治療[1]。IFNs具有免疫增強作用，應用于腎移植的患者中存在增加急性排斥反應的風險，因此接受腎移植的CHB患者禁用IFNs[1,4]。對HBV-GN患者而言，IFNs具有骨髓抑制的作用，并且可能加重患者的自身免疫反應，因而并不建議應用于HBV-GN患者，目前推薦HBV-GN患者首選使用NAs藥物抗HBV治療，可選用恩替卡韋（entecavir，ETV）或富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）預防或治療[14]。2021年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）發(fā)布的腎小球疾病的管理指南建議，HBV復制活躍的（HBV DNA＞2 000 IU/mL）腎小球腎炎患者應給予NAs治療；同時該指南還指出免疫抑制劑的使用可能會加速HBV復制，故建議在未經(jīng)治療的HBV復制活躍的腎小球腎炎患者中應避免使用免疫抑制劑[8]。有關(guān)IFNs使用的觀點也發(fā)生了變化，KDIGO指南2012年曾推薦HBV-GN患者可接受NAs聯(lián)合IFNs治療，并根據(jù)腎功能損害程度進行藥物的調(diào)整，避免腎臟毒性[15]；而2021年則已不建議HBV-GN患者使用IFNs治療[4]。

CHB伴腎移植患者選用NAs治療的目的主要是為了最大程度地抑制HBV復制，預防移植后肝炎活動和肝功能失代償?shù)鹊陌l(fā)生[16]，從而改善患者的生活質(zhì)量及預后。對于NAs初治患者，治療藥物建議首選ETV、富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）或TAF[1]，這是因為它們具有較高的抗病毒能力同時具備高耐藥屏障的特點，可降低耐藥發(fā)生和治療失敗的風險。若為既往已使用阿德福韋（adefovir dipivoxil，ADV）或TDF抗病毒治療的患者，當發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風險時，建議改用ETV或TAF。若既往應用拉米夫定（lamivudine,LAM）治療，則建議轉(zhuǎn)為TAF治療，因為相較于初治即使用ETV的患者，LAM耐藥患者的ETV耐藥發(fā)生率升高。

2.1 治療藥物

2.1.1 拉米夫定 作為首個被批準用于臨床的NAs，已有較多關(guān)于LAM治療效果的研究。研究表明LAM可以改善肝功能[17]，但隨著治療時間的延長，易出現(xiàn)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸變異進而使得病毒耐藥性逐步累積。研究發(fā)現(xiàn)，LAM抗HBV治療69個月后發(fā)生耐藥的概率約為60%[18-19]。隨著治療時間的延長，LAM耐藥現(xiàn)象頻繁發(fā)生，隨后會引起病毒學突破以及肝臟疾病惡化，包括誘發(fā)或加速肝功能失代償?shù)?，潛在地限制了其在腎移植術(shù)后患者中的應用，故LAM現(xiàn)已不作為CHB的一線用藥。

2.1.2 阿德福韋 ADV對LAM耐藥型和野生型HBV具有相似的抗病毒活性，但其可能具有腎毒性（尤其是在高劑量時）[20-21]。但有關(guān)腎移植受體對ADV耐藥管理的數(shù)據(jù)相對有限，既往它的主要臨床應用是作為LAM耐藥患者的挽救治療手段[21]。

2.1.3 恩替卡韋 研究表明，ETV在病毒抑制方面非常有效，病毒耐藥率低，在初治的患者中ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%[1]，因而ETV在初治的腎移植患者中被推薦為一線用藥。但在LAM耐藥轉(zhuǎn)換為ETV治療的患者中，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率上升至51%[1]。一項為期2年的前瞻性研究顯示，ETV對首次進行腎移植的患者治療效果較好，該研究還將ETV應用在既往未曾接受過抗HBV治療的腎移植患者中，并分別在12、24、52和104周后測定血清HBV DNA的水平，結(jié)果顯示分別有70%、74%、96%和100%的患者HBV DNA含量低于檢測下限（100 IU/mL）[22]。ETV對腎移植術(shù)后CHB的治療是有效的，并且顯示出低于LAM的耐藥率，同時研究認為在藥物相關(guān)的腎移植功能障礙、乳酸酸中毒、病毒學耐藥或突破方面，ETV也是安全的[22]。

2.1.4 富馬酸替諾福韋酯 TDF目前也是HBV一線治療藥物，多中心臨床研究結(jié)果表明，TDF具有強效抑制病毒復制作用，并且耐藥發(fā)生率低[23-24]。Hung等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TDF和ETV都有影響腎功能的風險，但接受TDF治療的患者可能更容易出現(xiàn)腎損傷和低磷血癥。一項對2000—2016年239名接受TDF和171名接受ETV治療的CHB患者（平均隨訪時間為43～46個月）進行的回顧性研究也證明，對于基線存在腎損害的患者，與服用ETV的患者相比，服用TDF的患者腎臟功能顯著下降[26]。美國《慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程：2021年修訂》中明確指出ADV、TDF與腎功能減退有關(guān)[27]。

2.1.5 富馬酸丙酚替諾福韋 TAF是替諾福韋（tenofovir，TFV）的前體藥物，是一種抑制HIV和HBV反轉(zhuǎn)錄的核苷酸類似物，TFV因其較好的療效和耐藥屏障而被頻繁使用。在TAF出現(xiàn)之前，TDF被頻繁使用，但TDF存在引起骨密度降低和腎功能損害等相關(guān)的潛在問題[28-29]。而多項研究證實，TAF在確保高抗病毒活性的同時，還顯著降低了骨、腎毒性：在美國、英國、日本等17個國家的109個門診中心進行了兩項大型隨機、雙盲的3期臨床試驗，其中一項試驗選取HBeAg陽性的CHB初治患者，另一項試驗則選取HBeAg陰性的CHB初治患者，而兩項試驗均將患者隨機以2∶1的比例分為TAF（25 mg）和TDF（300 mg）兩組，兩項試驗中TAF組的腎臟及骨骼的安全性均一直優(yōu)于TDF組，直到96周這種優(yōu)勢仍存在[30-31]。2018年Agarwal K[24]等采用雙盲的方式將CHB患者以2∶1的比例隨機分為接受TAF（25 mg）或TDF（300 mg）治療兩組，開展了兩項臨床試驗，其中一項研究招募的HBeAg陽性患者，而另一項則招募了HBeAg陰性患者，治療2年后，TAF在抑制HBV復制方面與TDF一樣有效，同時有較好的腎臟與骨骼安全性[24]。這可能是與TDF相比，TAF在血漿中具有更高的穩(wěn)定性，可以使得活性代謝物替諾福韋二磷酸更有效地輸送到肝細胞。若想在肝細胞中達到相同的治療濃度，與TAF相比，需要給予相對較高藥物濃度的TDF[32-33]。2021年的一項真實世界研究（Real World Research/Study,RWR/RWS）還發(fā)現(xiàn)，從TDF轉(zhuǎn)換為TAF治療的患者，在病毒抑制、ALT正常化和腎功能穩(wěn)定性等方面均有改善[34]。

中國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》、美國《慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程：2021修訂版》、歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》等指南均建議行NAs治療的患者在治療前應檢測血清肌酐水平和eGFR以評估這些患者的基線腎臟風險[1,27,35]。腎臟高基線風險包括以下一種或多種臨床情況：失代償期肝硬化、eGFR＜60 mL/min、控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動性腎小球腎炎、伴隨的腎毒性藥物和實體器官移植?！堵砸倚透窝撞《靖腥竟芾碇委熈鞒蹋?021修訂版》中指出對這類高基線風險的患者，可將TDF換為TAF[27]?！?017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中指出，對于腎功能惡化或eGFR降低的CHB患者（包括進行透析、腎移植的患者），尤其是高齡人群的HBV治療首選ETV和TAF，并且TAF在以前接受過LAM治療的患者中更有優(yōu)勢，這與我國指南的觀點是一致的[35]?！堵砸倚透窝追乐沃改希?019年版）》推薦血清學HBsAg陽性行腎移植的患者首選ETV或TAF進行抗HBV治療[1]。同時《2017EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中還提出對于已應用ADV或TDF進行抗HBV治療的患者，當發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風險時，建議改用ETV或TAF[35]。ETV與TAF各有其優(yōu)勢，TAF耐藥的發(fā)生率明顯小于ETV，但從經(jīng)濟的角度而言，ETV或許是大多數(shù)腎移植患者的首選。若應用ETV出現(xiàn)耐藥時，建議更換為TAF治療[1]。盡管TAF已經(jīng)被確定為治療CHB患者的一種有效方法，但有關(guān)腎移植患者使用TAF的有效性和安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)仍然十分有限。

2.2 抗HBV藥物劑量 對于腎功能不全的患者，尤其當eGFR＜50 mL/min的情況下，應調(diào)整用藥劑量，因為NAs可能通過腎小管損傷、細胞凋亡和線粒體毒性等多種機制引起腎毒性[36]。具體調(diào)整方案如下：在接受ETV治療的患者中，若eGFR≥50 mL/min，則予以0.5 mg/d；若30≤eGFR＜50 mL/min，則予以0.25 mg/d或每2天給藥0.5 mg；若10≤eGFR＜30 mL/min，則予以0.15 mg/d或每3天給藥0.5 mg；若eGFR＜10 mL/min或進行血液透析治療，則予以0.05 mg/d或每5～7天給藥0.5 mg[37]。對接受TDF治療的患者，若eGFR≥50 mL/min，則予以300 mg/d；若30≤eGFR＜50 mL/min，則每2天給藥1次，每次300 mg；若10≤eGFR＜30 mL/min，則每3～4天給藥1次，每次300 mg；若eGFR＜10mL/min且未進行血液透析治療，不建議使用TDF。而在應用TAF治療時，若患者eGFR≥15 mL/min或eGFR＜15 mL/min但接受血液透析治療時均無需調(diào)整劑量[38]。2021年美國肝病學會更新的慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程中也指出，TAF在應用上除eGFR＜15 mL/min外，其他情況均不需要調(diào)整劑量[27]。TDF復雜的用藥方案會降低患者的依從性，而與TDF相比，TAF用藥方案相對簡單，在可行性上具有優(yōu)勢，患者依從性更好，長期再激活的風險更低，發(fā)生不良反應的概率也可能更小。

2.3 治療的時機和療程 CKD患者會經(jīng)歷包括腎功能衰竭、ESRD、血液透析或腹膜透析及腎移植等不同階段，而HBV感染會一直伴隨著整個過程[13]。即使行腎移植術(shù)后仍有可能再次出現(xiàn)移植物失功，甚至可能最終失去移植物并重新進行透析。根據(jù)腎臟疾病階段的不同，抗HBV治療開始時間和治療持續(xù)時間可能也會有所不同。所有接受透析和腎移植治療的患者都應篩查HBV血清標志物（至少包括HBsAg、抗-HBc、抗-HBs）。進行維持性血液透析的患者是HBV感染的高危人群，故有觀點認為該類患者即使HBV血清學標志物陰性也建議接種乙肝疫苗[36]。所有血清學HBsAg陽性行血液透析或腎移植的患者均應就診感染科，以便進一步評估和判斷HBV感染所處階段。

有關(guān)這類患者何時開始抗HBV治療的觀點發(fā)生了變化。既往的觀點認為：與所有CHB患者相似，HBsAg陽性接受血液透析的患者的治療指征是血清HBV DNA水平＞2 000 IU/mL、ALT升高以及肝活檢或非侵入性纖維化標志物監(jiān)測中至少有中度的肝組織學損傷[38-40]；所有行腎移植并接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽性的患者都應行抗HBV治療，但推薦開始治療的時間有區(qū)別。對于HBV DNA＞2 000 IU/mL的腎移植患者，NAs治療應該從診斷為慢性乙肝開始，對于HBV DNA≤2 000 IU/mL的患者，NAs治療應該在腎移植前兩周開始，并且只要患者仍使用免疫抑制劑，NAs治療就應該持續(xù)終生；《2012 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》對血清學HBsAg陰性但抗-HBc陽性的腎移植患者，是否需要進行NAs預防治療未予以明確意見[38]。而《2017 EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》則指出，無論是血液透析或腎移植的患者，只要血清HBsAg陽性，均建議立即予以NAs藥物治療[35]；同時明確指出血清學HBsAg陰性、抗-HBc陽性的患者不需要予以預防性抗HBV治療，但必須監(jiān)測HBV標志物，若出現(xiàn)HBsAg的血清學轉(zhuǎn)換即HBsAg由陰性變?yōu)殛栃?，就應立即行NAs治療；所有血清學HBsAg陽性的器官移植患者應在移植后終生抗HBV治療，以預防或治療HBV再激活[40]。

3 特殊情況下抗HBV的治療策略

NAs治療主要是通過抑制HBV的復制，進而降低肝硬化和HCC等發(fā)生的風險，但藥物治療并不能清除病毒，所以大多數(shù)患者需要長期服用藥物治療[41]。同時，長療程的NAs藥物治療可能會出現(xiàn)病毒學突破、LLV等問題，而NAs藥物的使用也可能造成腎功能的損害，因此對所有接受NAs治療的HBV感染合并CKD的患者都應監(jiān)測其治療效果和腎臟安全性，并建議每3個月監(jiān)測其HBV血清學標志物、HBV DNA定量和肝腎功能[1,16,35]。若出現(xiàn)上述病毒學突破、LLV等特殊情況時，應該及時識別并優(yōu)化抗HBV治療策略。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中將病毒學突破定義為：在NAs藥物治療依從性良好且未更改治療的情況下，血清HBV DNA定量水平比治療中最低值升高超過1 lg IU/mL，或轉(zhuǎn)陰后復陽，且在1個月內(nèi)用相同的試劑及檢測方法進行了驗證，可伴或不伴肝功能升高[1]。眾所周知，對于初治的CKD患者首選高耐藥基因屏障的藥物，但若此時CKD患者抗HBV治療后仍出現(xiàn)病毒學突破，首先應排除是否存在抗HBV治療依從性差的問題，并及時給予挽救治療，對于既往使用ETV治療的患者，建議更換為TAF；若患者對ETV和ADV均耐藥，則建議更換為ETV聯(lián)合TAF治療[42]。

長期接受規(guī)范的NAs治療的患者中，有一部分患者血清HBV DNA持續(xù)或間歇性的低水平檢出陽性，即出現(xiàn)LLV問題，長期的LLV可能與肝纖維化進展甚至肝癌的發(fā)生有關(guān)。目前國內(nèi)外對LLV尚未有公認的定義，有學者將LLV定義為持續(xù)性或間歇性檢測到HBV DNA＜2 000 IU/mL[43]；而美國肝病學會在2018年的慢性乙型肝炎指南中將LLV定義為HBV DNA＜2 000 IU/mL但仍能被檢測到的狀態(tài)（最低檢測下限為10 IU/mL），同時該指南建議處于LLV狀態(tài)的患者應繼續(xù)當前抗HBV方案治療[40]。當出現(xiàn)LLV時應首先明確是否為長期LLV狀態(tài)，建議對于長期處于LLV狀態(tài)的患者及時更換抗病毒效力更強、耐藥屏障更高的抗HBV藥物。目前有觀點認為，對存在LLV的患者，建議在加用或者換用NAs治療的基礎上可考慮加用IFNs聯(lián)合治療[44]。但由于透析或腎移植患者的特殊性，并不建議使用IFNs，因而目前針對這類特殊人群出現(xiàn)LLV如何處理仍有待進一步研究。

4 結(jié)語

CKD合并HBV感染的人群基數(shù)巨大，應高度重視這類人群的抗HBV治療，尤其是行腎移植圍手術(shù)期的患者。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)及相關(guān)指南，同時考慮到患者依從性等因素，建議對于有任何程度的腎功能障礙和行血液透析或腎移植腎臟替代治療的CHB患者選用ETV和TAF抗HBV治療，并對這類患者定期隨訪，監(jiān)測患者的HBV血清學標志物、HBV DNA定量及肝腎功能等指標，若出現(xiàn)病毒學突破或存在LLV的情況及時對藥物進行調(diào)整。