張麗華 羅 松 許書(shū)添 李世軍 胡偉新 謝紅浪

病史摘要

病史35歲女性患者,因“確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)14年余,頭昏4月”于2021-04-14入院。

2006年12月患者因雙膝關(guān)節(jié)酸脹、雙手凍瘡樣皮疹、顏面及雙下肢水腫,查尿蛋白、多種自身抗體陽(yáng)性,診斷為SLE、狼瘡性腎炎(LN),予潑尼松 50 mg/d治療,尿檢無(wú)改善。2007年3月至國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心查尿蛋白 4.35 g/d,尿紅細(xì)胞30 萬(wàn)/mL(多形型),血清白蛋白19.2 g/L,血清肌酐(SCr) 61 μmol/L,抗核抗體(ANA) 1∶1 024、抗雙鏈DNA(A-dsDNA) 1∶10、 SSA ++,補(bǔ)體C3 0.567 g/L、C4 0.071 g/L,腎活檢示LN-Ⅴ型,予甲潑尼龍(0.5 g/d×3d)沖擊,后續(xù)中少量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)(總量7.2 g)治療,疾病緩解。長(zhǎng)期潑尼松10 mg/d+雷公藤多苷60 mg/d維持,后分別于2011年11月(潑尼松10 mg/d+來(lái)氟米特20 mg/d維持)、2015年4月(激素10 mg/d+來(lái)氟米特20 mg/d)、2018年10月(潑尼松10 mg/d+環(huán)孢素A 150 mg/d)復(fù)發(fā),均予潑尼松加量至30 mg/d后疾病緩解。2019年4月停用環(huán)孢素A,改用他克莫司(FK506) 3～4 mg/d治療。2020年10月潑尼松10 mg/d+FK506 2 mg/d維持時(shí)疾病再次復(fù)發(fā),查尿蛋白2.17 g/d,白蛋白36.6 g/L,肝腎功能穩(wěn)定,血常規(guī)正常,ANA 1∶512,A-dsDNA 1∶32,補(bǔ)體C3 0.517 g/L、C4 0.036 g/L,調(diào)整為潑尼松30 mg/d、FK506 4 mg/d。2020年11月重復(fù)腎活檢示LN-Ⅴ+Ⅲ型,加用利妥昔單抗(RTX)(0.1 g/次,2020年11月至2021年3月,1次/月,累積劑量 0.5 g)治療,激素逐漸減量至20 mg/d,復(fù)查尿檢緩解、免疫學(xué)指標(biāo)改善,監(jiān)測(cè)外周血CD19+B細(xì)胞持續(xù)耗竭均為0個(gè)/μL。2020年12月出現(xiàn)晨起一過(guò)性頭昏,伴左上肢肌力減退,無(wú)頭痛、四肢感覺(jué)活動(dòng)異常。2021年2月因SCr升至86.6 μmol/L停FK506,改為嗎替麥考酚酯(MMF) 0.5 g/d治療。2021-04-11夜間突發(fā)惡心、嘔吐伴頭昏,嘔吐物為胃內(nèi)容物,非噴射性,我院急診查體溫40.2 ℃,白細(xì)胞8.45×109/L、中性粒細(xì)胞6.61×109/L、C反應(yīng)蛋白(CRP) 134.3mg/L,予頭孢他啶他唑巴坦、比阿培南抗感染體溫及炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn),頭顱CT提示右側(cè)占位,4月14日為進(jìn)一步診療收住院。

患者既往史、個(gè)人史、婚育史無(wú)特殊,其弟患有膜性腎病。

體格檢查血壓103/72 mmHg,神清,眼瞼無(wú)水腫,咽不紅,扁桃體無(wú)腫大,心肺聽(tīng)診無(wú)異常,腹軟,無(wú)壓痛及反跳痛,雙下肢無(wú)凹陷性水腫,左上肢肌力減退約Ⅲ級(jí),病理征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 蛋白+、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)90.6/μL(均一型)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)96.20/μL。

血常規(guī)及生化 白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.63×109/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)84.30%、血紅蛋白89 g/L、直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、血小板計(jì)數(shù)98×109/L、CRP 72.0 mg/L,白蛋白28.7 g/L、球蛋白 21.0 g/L、SCr 44.2 μmol/L,電解質(zhì)正常。

免疫學(xué)指標(biāo) 淋巴細(xì)胞免疫分型CD3+117個(gè)/μL、CD4+49個(gè)/μL、CD8+69個(gè)/μL、CD19+0個(gè)/μL, ANA 1∶256、A-dsDNA、抗C1q抗體及溶血全套陰性, C3 0.75 g/L、C4 0.116 g/L。

感染相關(guān)檢查 真菌G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)正常,血培養(yǎng)陰性,結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)<2.0 pg/mL,尿培養(yǎng)陰性,大便常規(guī)及隱血未見(jiàn)異常。

腦脊液檢查 2021-04-15:顏色無(wú)色、透明度清亮、潘氏實(shí)驗(yàn)陰性、紅細(xì)胞0/μL、白細(xì)胞2/μL蛋白0.24 g/L、葡萄糖2.9 mmol/L、氯126 mmol/L、新型隱球菌陰性。2021-04-30:顏色無(wú)色、透明度清亮、潘氏實(shí)驗(yàn)陰性、紅細(xì)胞20/μL、白細(xì)胞2/μL,總蛋白0.5 g/L、葡萄糖3.0 mmol/L、氯126 mmol/L、腺苷脫氨酶7 U/L、乳酸脫氫酶 21 U/L,腦脊液培養(yǎng)陰性。

宏基因組二代測(cè)序(NGS)檢查 2021-04-15血及腦脊液NGS檢查均未見(jiàn)異常; 2021-04-30腦脊液NGS分別送微遠(yuǎn)基因和杭州宏基因組檢測(cè)均提示低拷貝數(shù)JC多瘤病毒(JCV)。2021-04-30尿NGS檢測(cè)見(jiàn)大腸埃希菌、糞腸球菌、EB病毒、細(xì)環(huán)病毒。

影像學(xué)檢查 2021-04-16頭顱MRI及MRA:右側(cè)額頂顳枕葉、左側(cè)頂葉、胼胝體壓部異常信號(hào)(T1W1呈低信號(hào),T2WI呈高信號(hào),T2-FLAIR呈高信號(hào),DW1邊緣呈高信號(hào),ADC呈高信號(hào),增強(qiáng)后未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化(圖1);2021-04-25復(fù)查頭顱MRI示右側(cè)額頂顳枕葉、左側(cè)頂葉、胼胝體壓部異常信號(hào),考慮脫髓鞘病變伴鄰近皮層層狀壞死可能,病變較2021-04-16略增大。

診斷分析青年女性患者,SLE病程長(zhǎng),長(zhǎng)期免疫抑制劑治療,此次免疫缺陷狀態(tài)下出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累,頭顱MRI以腦白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)橹?臨床需對(duì)疾病進(jìn)行鑒別診斷。

神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE) SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)首先需警惕NPSLE。SLE累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)常伴頭痛、認(rèn)知障礙、腦血管病等,MRI影像學(xué)改變多位于皮質(zhì)下和白質(zhì)室周的T2相高密度小病灶,常見(jiàn)輕度腦脊液淋巴細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)升高和葡萄糖水平下降,多于疾病活動(dòng)時(shí)發(fā)病。本例患者在狼瘡疾病無(wú)活動(dòng)、腎病緩解、免疫學(xué)指標(biāo)控制的情況下,臨床考慮NPSLE可能性較小。

多發(fā)性硬化 是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖卟?具有病灶多發(fā)與疾病緩解復(fù)發(fā)的特點(diǎn),病灶多為1～20 mm,罕見(jiàn)大片病灶,腦脊液檢查單核細(xì)胞可升高,并可見(jiàn)IgG寡克隆區(qū)帶,激素治療有效。本例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)反復(fù)發(fā)作特征,顱內(nèi)病灶呈融合大片狀,且激素加量后癥狀加重,不符合多發(fā)性硬化。

腦腫瘤 患者病灶多發(fā),不排除顱內(nèi)原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤。但患者的病灶影像學(xué)無(wú)明顯強(qiáng)化,占位效應(yīng)不明顯,且無(wú)腫瘤病史,顱外影像學(xué)檢查未見(jiàn)占位,考慮腦腫瘤可能性小。

感染相關(guān)白質(zhì)腦病 這類腦白質(zhì)病變常見(jiàn)于萊姆螺旋體感染、JCV感染和HIV感染等,病灶可表現(xiàn)為多發(fā)并且可融合,本例患者長(zhǎng)期免疫抑制狀態(tài),應(yīng)高度考慮此類腦病。

最后診斷結(jié)合患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病隱匿、顱腦影像學(xué)為多發(fā)性腦白質(zhì)脫髓鞘病變,腦脊液常規(guī)、生化未見(jiàn)異常,第二次腦脊液NGS檢查提示低拷貝數(shù)的JCV,確診為進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。

治療經(jīng)過(guò)及隨訪入院后繼續(xù)比阿培喃抗感染治療后體溫及炎癥指標(biāo)降至正常,停用MMF改用甲潑尼龍40 mg/d,期間自述晨起頭昏癥狀加重并逐漸出現(xiàn)左上肢麻木感,確診后予激素逐漸減量至5 mg/d,并加用胸腺肽、奧氮平治療,頭昏及左上肢麻木較前稍有改善,肌力無(wú)明顯改善,1月后復(fù)查頭顱MRI病灶范圍較前相當(dāng),隨訪19月患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定。

討 論

PML病原學(xué)PML是一種罕見(jiàn)的亞急性脫髓鞘腦病,最早由Astrom等[1]在淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)并命名, 1971年P(guān)adgett等[2]發(fā)現(xiàn)其致病原為JCV。JCV 屬DNA多瘤病毒,在人群中廣泛感染,研究報(bào)道10～14歲的兒童感染率約為65%,50～59歲的成人感染率達(dá)75%,80%以上成年人JCV抗體陽(yáng)性[3]。根據(jù)非編碼區(qū)序列不同,JCV分為兩種類型:(1)原型(archetype)為從普通人尿液中分離獲得的JCV,其非編碼控制區(qū)序列含6個(gè)(A-F)基因片段,在腎、腦、肝、肺、心肌、淋巴結(jié)、脾、骨髓等多種器官中可檢出。(2)嗜神經(jīng)型(neuropathogenic prototypes)為自PML病灶分離獲得的JCV,其非編碼控制區(qū)上述6個(gè)片段刪除或倍增,具有更強(qiáng)的腦組織特異性和侵襲力,并促進(jìn)早期基因表達(dá)及復(fù)制。在其他組織中很少檢出。在免疫缺陷的情況下,JCV可在扁桃體和骨髓等處從原型轉(zhuǎn)變?yōu)槭壬窠?jīng)型。原型病毒衣殼蛋白vPl個(gè)別位點(diǎn)氨基酸突變可為感染創(chuàng)造條件,如第55位氨基酸由亮氨酸突變?yōu)楸奖彼?使JCV與靶細(xì)胞表面唾液酸受體結(jié)合力增強(qiáng)[4-5]。PML患者的JCV具有高度的同源性,且曾有一對(duì)同父異母姐妹相續(xù)發(fā)生PML的病例報(bào)道,提示嗜神經(jīng)毒株存在人傳人的可能[6]。

PML臨床及影像學(xué)特征PML發(fā)生在先天性免疫缺陷或獲得性免疫缺陷(有癥狀的獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤、化療、器官移植)時(shí),近年在接受免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療的自身免疫性疾病患者中亦有報(bào)道[5]。

PML一般慢性或亞急性起病,癥狀及體征與受累大腦半球病灶的部位和數(shù)量有關(guān),病灶位于腦白質(zhì),有多灶性、不對(duì)稱的特點(diǎn)。偶為孤立病灶。起病初癥狀多不明顯,后逐漸出現(xiàn)視覺(jué)缺陷、精神障礙、記憶障礙、智力低下、個(gè)性改變、肌力減退、偏癱及感覺(jué)障礙等,病灶接近皮質(zhì)時(shí)可有癲癇發(fā)作[7],偶見(jiàn)小腦共濟(jì)失調(diào),整個(gè)病程中很少有發(fā)熱及頭痛[8]。本例患者起病相對(duì)隱匿,最初表現(xiàn)為一過(guò)性晨起頭昏,后癥狀逐漸加重,并出現(xiàn)左上肢肌力減退,符合PML的典型臨床表現(xiàn)。本患者病程中高熱,考慮同時(shí)并發(fā)細(xì)菌感染有關(guān)。

尸解見(jiàn)腦白質(zhì)多發(fā)顆粒狀黃色軟化灶,彌漫不對(duì)稱,病灶可融合達(dá)數(shù)厘米。組織病理顯示脫髓鞘區(qū)周?chē)猩钊镜纳偻荒z質(zhì)細(xì)胞,毛玻璃樣,核腫脹,內(nèi)含嗜酸性無(wú)定型病毒包涵體,電鏡下病毒呈結(jié)晶狀排列,大小為33～39 nm,同時(shí)可見(jiàn)大量泡沫狀巨噬細(xì)胞及壞死組織。此外可見(jiàn)巨大畸形的星形細(xì)胞,因此早期有患者經(jīng)腦活檢被誤診為“星形角質(zhì)細(xì)胞瘤”[5]。

PML典型影像學(xué)表現(xiàn)為脫髓鞘病變。病灶多位于頂葉及枕葉,也可見(jiàn)于丘腦、基底核區(qū)以及小腦中腳等后顱窩部位[9]。顱腦CT可見(jiàn)腦白質(zhì)區(qū)多灶性的不規(guī)則低密度影,增強(qiáng)掃描無(wú)明顯強(qiáng)化[10]。MRI典型表現(xiàn)為皮質(zhì)下及深部腦白質(zhì)內(nèi)廣泛存在多發(fā)不對(duì)稱片狀病灶,病灶大小不一,形狀不規(guī)則,T1wI為低信號(hào),T2WI為高信號(hào),增強(qiáng)無(wú)明顯強(qiáng)化[5,9]。DWI可區(qū)分PML病灶新舊程度:PML腦內(nèi)病灶中心區(qū)域DWI呈低信號(hào),如病變范圍廣則提示病程長(zhǎng)、病較重;而病灶邊緣DWI則呈高信號(hào),與激活的感染有關(guān)[5,9]。

PML的診斷在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征基礎(chǔ)上,PML的確診主要依據(jù)病原學(xué)的陽(yáng)性,如腦脊液JCV DNA陽(yáng)性或腦活檢檢測(cè)到JCV[11]。腦脊液JCV PCR技術(shù)是PML病原學(xué)檢查的主要手段,其特異度高達(dá)92%[12],但敏感度不高,高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法(HAART)時(shí)代前敏感度89.5%,HAART時(shí)代后敏感度僅為 57.5%[13]。腦脊液JCV檢測(cè)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)假陰性,可能與疾病處于早期、病毒DNA濃度低或濃縮過(guò)程中DNA丟失等因素有關(guān)[14]。個(gè)案報(bào)道有HIV患者經(jīng)3次腦脊液PCR檢測(cè)才發(fā)現(xiàn)JCV陽(yáng)性[15]。與HIV陽(yáng)性患者相比,自身免疫性疾病并發(fā)PML的患者細(xì)胞免疫應(yīng)答更強(qiáng),其腦脊液JCV病毒載量更低[5]。除導(dǎo)致PML外,JCV還可損傷小腦顆粒細(xì)胞或皮質(zhì)神經(jīng)元,導(dǎo)致JCV顆粒細(xì)胞神經(jīng)元病、JCV腦病、JCV腦膜炎,臨床需結(jié)合影像學(xué)進(jìn)行鑒別[5]。

本例患者通過(guò)兩次腦脊液NGS檢查才檢測(cè)出腦脊液中極低JCV DNA拷貝數(shù),因此可見(jiàn)腦脊液JCV PCR檢測(cè)陰性并不能排除PML,當(dāng)有典型臨床表現(xiàn)及顱腦影像學(xué)檢查時(shí),應(yīng)多次送檢腦脊液標(biāo)本、甚至行腦活檢明確診斷。個(gè)案報(bào)道顯示腦組織的病毒DNA含量顯著高于腦脊液[16]。NGS技術(shù)可對(duì)樣品全部微生物DNA進(jìn)行無(wú)偏移測(cè)序分析,可檢測(cè)出一些傳統(tǒng)病原學(xué)方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微生物,在一些特殊罕見(jiàn)菌感染的診斷上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[17]。

SLE及生物制劑并發(fā)PMLSLE患者PML的發(fā)病率在1～2.4/10(萬(wàn)·年),約占所有PML患者的0.44%～1%[18-19]。新近報(bào)道在SLE隊(duì)列中的兒童和成人PML的發(fā)病率分別為13/10萬(wàn)、27/10萬(wàn)[20]。Henegar等[19]系統(tǒng)分析了 35例SLE并發(fā)PML患者,診斷PML的中位年齡為43歲(21～67歲),SLE病程為數(shù)月至25年,均接受過(guò)不同強(qiáng)度的免疫抑制劑治療,診斷PML時(shí)有3例停用免疫抑制劑,免疫抑制劑以CTX、MMF、硫唑嘌呤、激素、甲氨蝶呤為主, 3例接受RTX治療,但這3例患者曾聯(lián)合過(guò)其他免疫抑制劑,1例接受貝利尤單抗治療、該患者同時(shí)接受MMF及激素治療,21/35患者死亡,5例預(yù)后不詳。另外一項(xiàng)研究報(bào)道PML的死亡率為64%(9/14)[21]。

上述研究提示SLE患者即使停用免疫抑制劑后,如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍應(yīng)警惕PML的可能,曾有患者被誤診為狼瘡腦病[22]。部分狼瘡腦病患者亦可表現(xiàn)為脫髓鞘病變,腦脊液分析輕度細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)升高和低葡萄糖、高IgG[23],發(fā)作時(shí)處于疾病活動(dòng)期、伴循環(huán)自身抗體陽(yáng)性,且經(jīng)免疫抑制劑治療后癥狀可緩解[24],以上特點(diǎn)有助于臨床鑒別。該患者經(jīng)各類免疫抑制劑治療后SLE已緩解,且腦脊液生化常規(guī)正常、激素加量后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未減輕反加重,不符合狼瘡腦病特點(diǎn),且患者處于免疫缺陷狀態(tài),進(jìn)而促使我們深入病原學(xué)的找尋。

近年隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用,陸續(xù)有生物制劑相關(guān)的PML報(bào)道,其中以那他珠單抗相關(guān)報(bào)道最多。系統(tǒng)性硬化患者接受那他珠單抗后并發(fā)PML的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.56‰[5]。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)了接受各類生物制劑的系統(tǒng)性硬化患者,其中那他珠單抗并發(fā)PML風(fēng)險(xiǎn)最高[115.72(95%CI 83.83～159.74)], 其次芬戈莫德(Fingolimod)[4.98 (95%CI 3.64～6.81)],其中RTX為[3.22 (95%CI 1.07～ 9.72)][25]。研究報(bào)道57例RTX相關(guān)的PML,末次RTX治療至診斷的中位時(shí)間為5.5月,診斷后死亡的中位時(shí)間為2.0月[26]。SLE患者接受RTX、貝利尤單抗治療后并發(fā)PML亦有報(bào)道[19,27]。但臨床很難明確RTX、貝利尤單抗與PML發(fā)病的關(guān)系,因?yàn)榛颊呔邮苓^(guò)其他免疫抑制治療[19,26-27]。

目前尚無(wú)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)JCV感染的方法,PML唯一的治療策略是恢復(fù)機(jī)體的免疫能力和免疫監(jiān)視[28]。HIV陰性的PML患者應(yīng)盡量減少免疫抑制劑的用量。臨床沒(méi)有針對(duì)JCV的特異性抗病毒藥物[29-30]。

小結(jié):PML是JCV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的一種亞急性脫髓鞘腦病,好發(fā)于各類免疫缺陷患者。SLE患者如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)警惕此病可能,臨床及影像學(xué)典型時(shí)即使腦脊液JCV檢測(cè)陰性仍不能排除,臨床需重復(fù)多次檢測(cè)甚至腦活檢明確診斷。目前缺乏特異性治療,以免疫重建為主。