張麗麗 胡建華 勾春燕 張 純

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結合中心 (北京， 100069)

苯丁酸氮芥片(瘤可然)是一種基于氮芥的DNA烷基化藥物[1]。臨床上常常作為慢性淋巴細胞性白血病(CLL)基礎的化學免疫治療方案應用[2]。主要用于治療慢性淋巴增生性疾病。苯丁酸氮芥可誘導淋巴瘤細胞凋亡,其機制可能與抑制PI3K/AKT信號通路、NF-B和survivin的表達有關[3]。免疫抑制劑致HBV再激活往往與其減弱或損害機體自身免疫系統(tǒng)，使低水平復制的HBV或者靜止狀態(tài)的HBV重新復制有關[4]。

查閱說明書，瘤可然的適應證有：①霍奇金病；②非霍奇金淋巴瘤；③晚期彌漫性淋巴細胞性淋巴瘤以及行放療后復發(fā)者；④瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；⑤晚期乳腺癌。嚴重的不良反應有皮膚過敏、中毒性表皮壞死松解癥、急性白血病、白細胞減少癥、骨髓抑制、中心粒細胞減少癥、全血細胞減少癥、過敏反應、癲癇發(fā)作、幻覺、不孕不育、間質性肺炎、肺纖維化等。此外明確提示苯丁酸氮芥片主要在肝臟中代謝，所以肝功能明顯異常者應考慮減少劑量。

1 病例資料

患者，男，79歲。2021年6月8日因“乙型肝炎病史40年，目黃、尿黃5天”于我院中西醫(yī)結合中心就診。診斷考慮慢加急性肝衰竭B型，乙型肝炎肝硬化失代償期?；颊?0年前體檢時發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原陽性，肝功能異常，間斷口服保肝藥物治療10年后停藥，近30年定期復查肝功能未見明顯異常，未治療。既往慢性淋巴細胞白血病病史13年，曾使用瘤可然、干擾素治療。近3年口服瘤可然2 mg/次，隔日1次。患者5天前無明顯誘因出現(xiàn)目黃、尿黃。大便無陶土樣改變，周身皮膚無瘙癢、無發(fā)熱，伴有乏力、食欲減退，厭食油膩，偶有惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內容物。5月31日急診查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，予停用瘤可然，加用恩替卡韋0.5 mg/uqw，1次/d抗病毒，保肝退黃對癥治療，效果不佳收入我科。輔助檢查：2021年6月8日化驗結果提示白細胞(WBC)107.81×109/L，淋巴細胞絕對值(#LYMPH)100.08×109/L，單核細胞絕對值1.6×109/L，中性粒細胞絕對值6.09×109/L，淋巴細胞百分率92.8%，單核細胞百分率1.5%，中性粒細胞百分率5.7%，紅細胞(RBC)3.4×1012/L，血紅蛋白(Hb)113 g/L，血小板(PLT)68×109/L，凝血酶原時間(PT)35.5 s，凝血酶原活動度(PTA)22%,凝血酶原國際標準化比率(INR)3.17，凝血酶時間(TT)18.5 s，活化的部分凝血活酶時間(APTT)64.5 s，纖維蛋白原含量(FIB)1.71 g/L，丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)545 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)583 U/L，總膽紅素(TBil)609.4 μmol/L，直接膽紅素(DBil)418.1 μmol/L，白蛋白(Alb)28.1 g/L。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg 275 COI陽性(+)，抗乙型肝炎病毒表面抗體(抗-HBs)9.56 IU/L(-)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)0.458COI(-)，抗乙型肝炎病毒e抗體(抗-HBe)0.984COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)0.008COI(+)。HBV DNA定量7.88×103IU/ml。查體：體溫36.6℃，呼吸19次/分，脈搏100次/分，血壓154/80 mmHg。營養(yǎng)中等，慢病面容。神情，精神弱，皮膚鞏膜重度黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及異常呼吸音及干、濕性啰音。心律齊，腹部膨軟，全腹壓痛陽性，反跳痛陽性，肝脾未觸及，移動性濁音陽性，雙下肢水腫，撲擊征、踝陣攣陰性。

入院后采用抗病毒、抗感染、補充凝血因子及血清白蛋白、保肝退黃等對癥治療。2021年6月16日化驗結果提示WBC 147.51×109/L，LYMPH 134.74×109/L，RBC 2.68×1012/L，Hb 87 g/L，PLT 48×109/L，PT>320 s，PTA<2.23%,INR 27.63，TT 26.7 s，APTT 217 s，F(xiàn)IB 1.04 g/L，ALT 369 U/L，AST 907 U/L，TBil 777.5 μmol/L，DBil 486.9 μmol/L，Alb 26.3 g/L?；颊卟∏槲Ｖ兀喜⒒旌细腥?、腎功能不全、呼吸衰竭等，后經臨床救治無效，宣布死亡。

2 討論

苯丁酸氮芥片是一種基于氮芥的 DNA 烷基化藥物，無論是否使用類固醇，一直廣泛用作CLL的一線治療藥物[1,5]，CLL是西方國家成人中最常見的白血病類型之一[6]。年輕身體狀態(tài)良好的患者建議選用一線含嘌呤類似物的化學免疫治療，其他患者則使用苯丁酸氮芥片為基礎的化學免疫治療[2]，本患者老年男性，既往使用苯丁酸氮芥片聯(lián)合干擾素治療，近3年使用苯丁酸氮芥片對癥治療。目前國內外對苯丁酸氮芥片致HBV再激活的報道較少[7]。有報告提到了1例CLL女性患者在化療期間表現(xiàn)出的嚴重肝炎，該患者最初HBsAg血清學陰性，抗HBs血清學陽性。患者接受苯丁酸氮芥和潑尼松龍治療6個月后血清轉氨酶水平升高，血清中出現(xiàn)HBsAg和HBV DNA。在確認HBV再激活后立即給予拉米夫定治療3周后顯著改善了黃疸和轉氨酶水平。以“苯丁酸氮芥片”和“病例報道”為主題詞檢索相關文獻，發(fā)現(xiàn)不良反應的報道涉及到了過敏反應[8]、血液系統(tǒng)[9]、精神癥狀[10]、不孕不育[11]、皮膚不良反應[12]以及呼吸系統(tǒng)[13]，對肝臟的不良反應極少。本患者診斷CLL后接受苯丁酸氮芥片及干擾素治療，13年來定期復查肝功能，未見明顯異常，未使用抗病毒對癥治療，5天前無明顯誘因出現(xiàn)目黃、尿黃癥狀，入院查轉氨酶、膽紅素明顯升高，HBsAg血清學陽性/抗-HBc陽性，基線HBV DNA陰性轉為陽性，考慮HBV再激活導致的慢加急性肝衰竭，后經抗病毒治療后HBV DNA有所下降，但因合并多重感染，腎功能不全及呼吸衰竭等情況而搶救無效死亡。

HBsAg陽性患者應盡早在開始使用免疫抑制劑及化學治療藥物前應用核苷類似物抗病毒治療。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[14]明確指出慢性HBV感染者在接受化學或者免疫抑制劑治療時可能導致HBV再激活，病情嚴重者將出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制劑的HBV再激活的患者發(fā)展為重癥肝炎及肝衰竭的比例高達20%～25%[15]，此時抗病毒治療對逆轉病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障礙、腹水及肝性腦病的形成[16]。本患者乙型肝炎病史40年，既往慢性淋巴細胞白血病接受苯丁酸氮芥片及干擾素治療，近期出現(xiàn)目黃、尿黃，急診查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，慢加急性肝衰竭診斷明確，予恩替卡韋抗病毒治療1周后HBV DNA定量由1.06×108IU/ml降至7.88×103IU/ml。既往研究表明HBV相關肝功能衰竭患者HBV DNA定量2～4周內下降2 log 10 IU/ml時患者的生存率可提高[17]，本患者雖然病毒載量下降，但因合并感染、呼吸衰竭、腎功能不全救治無效死亡。HBsAg陽性患者的抗病毒治療應在開始使用免疫抑制劑及化學治療藥物1周之前或者最晚同時使用[14]，但患者停用抗病毒治療30余年，瘤可然及干擾素的應用致HBV再激活，使肝衰竭的風險明顯增高。

綜上，患者有病毒性肝炎病史在使用免疫抑制劑及化學治療藥物前應聯(lián)合抗病毒藥物抗病毒護肝治療，在治療時應定期復查患者病毒定量及肝腎功能，從本案例中吸取教訓，為今后的臨床診療合理用藥提供借鑒。