王維娜，曹曄，張楊，郭恒，沈素

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100621)

肝移植手術(shù)是目前治療急性肝衰竭、慢性非惡性終末期肝臟疾病、早期原發(fā)性肝癌等肝臟疾病最有效的選擇。肝移植手術(shù)后患者內(nèi)環(huán)境紊亂和長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用免疫抑制藥等原因，導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增高。侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病[1]。肝移植受者IFD發(fā)生率18.8%，已成為肝移植手術(shù)后患者致病和死亡的重要原因[2]。近年來(lái)，肝移植手術(shù)后真菌感染類型不斷變化以及真菌耐藥性的出現(xiàn)，顯著增加了臨床治療難度，嚴(yán)重影響了IFD患者預(yù)后[3]。伏立康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢?，抗菌譜廣且作用強(qiáng)，廣泛用于器官移植患者IFD治療和預(yù)防。但伏立康唑在體內(nèi)呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)，存在較大個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間變異，其個(gè)體化用藥已成為業(yè)界共識(shí)[4]。將其用于肝移植受者這類特殊人群時(shí)更需要加強(qiáng)用藥管理和監(jiān)護(hù)，但目前關(guān)于肝移植患者應(yīng)用伏立康唑的研究筆者較少見到。本研究對(duì)北京友誼醫(yī)院295例肝移植受者應(yīng)用伏立康唑狀況進(jìn)行調(diào)查和分析，以期為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)檢索北京友誼醫(yī)院2016—2019年使用伏立康唑(德國(guó)輝瑞制藥有限公司，商品名：威凡，規(guī)格：每支或每片200 mg)的肝移植受者病歷資料。通過電子病歷系統(tǒng)查閱患者病歷，詳細(xì)記錄患者基本情況、臨床診斷、臨床檢查結(jié)果、伏立康唑用藥情況、合并用藥情況、血藥濃度監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)等信息，并對(duì)匯總信息進(jìn)行分析。根據(jù)藥品說明書、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2015年版)[5]、臨床指南[4，6-7]和文獻(xiàn)等，與相關(guān)科室臨床醫(yī)師及抗感染專業(yè)臨床藥師討論，分析肝移植受者應(yīng)用伏立康唑狀況。

2 結(jié)果

2.1一般情況 本研究共納入患者295例，其中男174例，女121例。成人152例，其中18～60歲102例，>60歲50例。兒童143例，其中<2歲103例，2～<12歲36例，12～14歲3例，>14～<18歲1例；體質(zhì)量<40 kg 141例，≥40 kg 2例。均口服使用伏立康唑。

2.2病原學(xué)檢查 295例患者中，未送病原學(xué)檢查43例，送病原學(xué)檢查252例，送檢率85.42%。送檢樣本主要為血、痰、便、引流液、腹水和胸腔積液。微生物學(xué)檢查包括1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))、涂片和病原微生物分離培養(yǎng)。微生物學(xué)檢查陽(yáng)性共110例次(43.65%)，其中G實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性79例(31.35%)，獲得微生物學(xué)病原菌培養(yǎng)菌株29例(11.51%)，痰培養(yǎng)找到真菌孢子但未發(fā)現(xiàn)菌絲2例(0.79%)，具體見表1。

表1 病原菌培養(yǎng)結(jié)果

2.3用藥情況 295例患者中，103例<2歲，超出說明書適應(yīng)人群。在除超適應(yīng)人群之外的192例患者中，根據(jù)指南[6]，174例診斷為IFD(擬診97例、臨床診斷77例)，為治療性用藥；18例為預(yù)防性用藥，其中6例無(wú)預(yù)防用藥指征；184例患者未給予負(fù)荷劑量；Child-Pugh評(píng)分A、B的分別有77例、18例，未調(diào)整維持劑量，無(wú)評(píng)分C級(jí)的患者。

2.4血藥濃度和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 該院主要依靠外送樣本進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，首次監(jiān)測(cè)時(shí)間為用藥后5～10 d。共收集監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)165例次，在使用常規(guī)劑量后，首次血藥濃度<0.5 mg·mL-1患者占25.39%，<1 mg·mL-1占46.03%，1～5.5 mg·mL-1占47.62%，>5.5 mg·mL-1占6.35%。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整后，血藥濃度均可達(dá)標(biāo)。本研究中，僅1例1歲女患兒應(yīng)用伏立康唑3 d后出現(xiàn)惡心、嘔吐、拒食、發(fā)熱等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后，上述癥狀消失。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)即進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，結(jié)果為2.8 mg·mL-1。

3 討論

3.1適應(yīng)人群 伏立康唑說明書明確指出，適用于成人和≥2歲患兒，因其在<2歲患兒的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。截至目前，中國(guó)、美國(guó)和歐洲食品藥品監(jiān)督管理局均未批準(zhǔn)伏立康唑用于<2歲患兒，但<2歲患兒使用伏立康唑的現(xiàn)象并不罕見。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在出現(xiàn)危及生命的系統(tǒng)性真菌感染和耐藥真菌感染時(shí)，伏立康唑可較好地改善<2歲患兒的臨床結(jié)局[8-11]。肝移植患兒的免疫功能低下，若發(fā)生IFD，病情進(jìn)展迅速，輕者影響受累器官或移植物功能，重者威脅患兒生命。因此伏立康唑在肝移植患兒IFD的治療和預(yù)防中具有重要地位。本研究中有103例<2歲患兒使用伏立康唑，其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。

3.2適應(yīng)證 在192例伏立康唑適用人群中，174例為治療性用藥。微生物學(xué)檢查對(duì) IFD 診斷至關(guān)重要，但真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低且耗時(shí)長(zhǎng)，G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)存在假陽(yáng)性和假陰性。因此對(duì)高危患者進(jìn)行連續(xù)標(biāo)本檢測(cè)或聯(lián)用2種以上檢測(cè)方法，有助于提高檢測(cè)敏感性。本研究送檢率85.42%，所有送檢患者均采用真菌培養(yǎng)聯(lián)合G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率11.51%，G試驗(yàn)陽(yáng)性率31.35%，GM試驗(yàn)陽(yáng)性率0%。

根據(jù)指南[6]，對(duì)于存在IFD高危因素的肝移植受者，可進(jìn)行靶向預(yù)防。本研究中預(yù)防性用藥18例，6例無(wú)預(yù)防性用藥指征。推薦預(yù)防藥物為米卡芬凈、卡泊芬凈或兩性霉素B脂質(zhì)體，以上藥物無(wú)口服制劑。預(yù)防真菌感染療程長(zhǎng)，18例患者前期均先使用米卡芬凈或卡泊芬凈靜脈滴注，之后改為口服伏立康唑。目前尚缺乏伏立康唑預(yù)防實(shí)體器官移植術(shù)后真菌感染的多中心研究，其預(yù)防效果有待進(jìn)一步研究。

3.3用法用量 對(duì)于<2歲患兒應(yīng)用伏立康唑的給藥方案，目前尚未達(dá)成共識(shí)，尚無(wú)權(quán)威臨床指南給出推薦意見，相關(guān)研究也十分有限，且報(bào)道給藥方案差距較大。有研究指出[12]，給予<2歲患兒伏立康唑負(fù)荷劑量每次6 mg·kg-1，bid，維持劑量每次4 mg·kg-1，bid，可保證有效性和安全性。也有研究[13]推薦初始治療采用靜脈給藥，負(fù)荷劑量每次9 mg·kg-1，bid，維持劑量每次8 mg·kg-1，bid，之后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，該方案目前已被美國(guó)兒科學(xué)會(huì)采納[14]。本研究中103例<2歲患兒，伏立康唑劑量為每次4～6 mg·kg-1，bid，均未使用負(fù)荷劑量。

對(duì)于成人和≥2歲患兒，第一天應(yīng)給予伏立康唑負(fù)荷劑量(患者體質(zhì)量≥40 kg，400 mg，q12h；體質(zhì)量<40 kg，200 mg，q12h)，之后給予維持劑量(患者體質(zhì)量≥40 kg，200 mg，bid；體質(zhì)量<40 kg，100 mg，bid)。研究顯示[15-16]，給予負(fù)荷劑量后，第2天治療結(jié)束后伏立康唑即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度；若不給予負(fù)荷劑量，則受多種因素的影響，需要4～7 d才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。對(duì)于肝功能受損者，伏立康唑清除率降低，半衰期延長(zhǎng)，藥物濃度-時(shí)間曲線下面積增加[17]，因此Child-Pugh 評(píng)分A和B的患者，負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半。本研究中192例適用人群，184例未給予負(fù)荷劑量。95例輕中度肝功能不全患者的維持劑量均未調(diào)整。

3.4血藥濃度與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 伏立康唑具有非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，存在較大的個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間變異，隨著給藥劑量增加，血藥濃度顯著升高，谷濃度與劑量相關(guān)性不大，可與多種藥物發(fā)生相互作用。大量研究表明，CYP2C19基因多態(tài)性、性別、年齡、合并用藥、炎癥等因素都會(huì)顯著影響伏立康唑的血藥濃度[7]。因此，臨床應(yīng)個(gè)體化應(yīng)用伏立康唑，開展治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量，提高療效，避免或減少藥物不良事件。國(guó)外4部指南[7]推薦的伏立康唑目標(biāo)谷濃度范圍為1.0～5.5 mg·L-1，中國(guó)指南推薦目標(biāo)谷濃度為0.5～5.5mg·L-1[4]。加拿大指南推薦預(yù)防用藥谷濃度為0.5～5.0 mg·L-1，治療用藥為1.5～5.0 mg·L-1。<2歲和2～12歲患兒相比擁有相似的伏立康唑血藥谷濃度和目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率，但由于缺少相關(guān)研究，暫無(wú)指南給出推薦意見[4]。關(guān)于首次監(jiān)測(cè)時(shí)間，若給予負(fù)荷劑量，應(yīng)為第5 次(第3 天)給藥前；若不給予負(fù)荷劑量，應(yīng)為用藥后第4～7天[7]。該院近年來(lái)血藥濃度監(jiān)測(cè)率逐年上升，但仍有待提高，首次血藥濃度為1.0～5.5 mg·L-1者占47.62%。

研究顯示，伏立康唑TDM不會(huì)減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，但可以減少由于不良反應(yīng)而終止治療的事件，且能提高治療有效率[18]。伏立康唑血藥濃度與其治療效果和肝功能異常、視覺障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率具有明顯相關(guān)性[19-20]。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率0.34%，表現(xiàn)為發(fā)熱和消化道不良反應(yīng)，伏立康唑血藥濃度為2.8 mg·L-1。

3.5藥物相互作用 伏立康唑既是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶底物，也是其抑制藥，可與多種藥物發(fā)生相互作用。本研究中，伏立康唑常與糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等聯(lián)用，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)伏立康唑有效性及安全性。伏立康唑也與唑吡坦、地西泮、艾司唑侖、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、硝苯地平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、布洛芬、雙氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、華法林、磺酰脲類胰島素促泌劑等藥物聯(lián)用，伏立康唑?qū)ι鲜鏊幬镉酗@著影響，應(yīng)監(jiān)測(cè)上述藥物的有效性和安全性。本研究中未出現(xiàn)伏立康唑與其他藥物發(fā)生相互作用相關(guān)的不良反應(yīng)。

本研究表明，該院肝移植受者臨床應(yīng)用伏立康唑規(guī)范程度需要提高。<2歲患兒的治療方案、安全性和有效性有待深入研究。肝移植受者自身狀態(tài)和治療藥物均較特殊，伏立康唑藥動(dòng)學(xué)特征亦極為特殊，個(gè)體差異大。因此臨床醫(yī)師應(yīng)更加重視規(guī)范用藥，開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)施個(gè)體化用藥。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，改進(jìn)工作模式，如文獻(xiàn)報(bào)道的基于伏立康唑決策樹思維模型開展工作[21]，以提高臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)能力，促進(jìn)合理用藥。