嵌合抗原受體T細(xì)胞療法聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療實(shí)體瘤研究進(jìn)展

董佳藝 陳斯?jié)?邵麗娟 宋明瀚

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科（廣州 510000）

近年來腫瘤免疫細(xì)胞治療無耐藥性、毒副作用少、療效顯著。過去十年見證了新型腫瘤免疫精準(zhǔn)靶向療法CAR-T細(xì)胞，開創(chuàng)了腫瘤治療新路徑。CAR-T細(xì)胞療法已被批準(zhǔn)用于血液腫瘤的治療，但在實(shí)體瘤中的作用仍不盡人意，因此，許多研究通過探索聯(lián)合治療來提高實(shí)體瘤CAR-T治療療效。除放療、化療、靶向藥物、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗和溶瘤病毒，近年許多團(tuán)隊(duì)不斷探索CAR-T細(xì)胞新的聯(lián)合方法，免疫調(diào)節(jié)劑。臨床前及臨床研究表明，合理的腫瘤免疫聯(lián)合治療，可誘導(dǎo)更多免疫細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境，并持續(xù)活化，產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)；CAR-T細(xì)胞接受長期抗原刺激會(huì)出現(xiàn)耗竭現(xiàn)象，這一現(xiàn)象在實(shí)體腫瘤模型中表現(xiàn)更顯著，免疫調(diào)節(jié)劑可減少T細(xì)胞耗竭，從而增強(qiáng)療效。

本文將首先介紹CAR-T背景，進(jìn)一步綜述目前CAR-T細(xì)胞聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的臨床前及臨床研究，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、干擾素基因刺激物激動(dòng)劑、來那度胺，并對其現(xiàn)狀、真實(shí)特性、機(jī)制展開綜述，最后討論其未來前景和挑戰(zhàn)。

1 CAR-T細(xì)胞療法

目前CAR-T細(xì)胞已經(jīng)歷五代。第一代CAR-T細(xì)胞在T細(xì)胞基礎(chǔ)上嵌入特異性抗原識(shí)別的跨膜結(jié)構(gòu)域，因其缺乏共刺激信號(hào)，無法完全激活抗腫瘤活性，有持久性欠佳、體內(nèi)擴(kuò)增不良缺點(diǎn)。第二代CAR-T細(xì)胞引入了共刺激結(jié)構(gòu)域和誘導(dǎo)共刺激因子，克服T細(xì)胞持久性低和腫瘤定位差等問題，是當(dāng)前主流CAR-T細(xì)胞，有較多的臨床研究數(shù)據(jù)支持，且穩(wěn)定性高、制備工藝成熟。第三代CARs在共刺激結(jié)構(gòu)域上加入兩種信號(hào)序列，但會(huì)降低T細(xì)胞刺激閾值，細(xì)胞因子過量分泌產(chǎn)生毒副反應(yīng)，不足以提升效果。在第二代的基礎(chǔ)上加入誘導(dǎo)釋放肝素酶或細(xì)胞因子（主要為IL-12），重塑腫瘤免疫微環(huán)境，形成了第四代CAR-T，提高治療效率。第五代CARs的基礎(chǔ)也是第二代，添加IL-2受體β片段，防止終末分化，重建免疫系統(tǒng)，但其安全性和有效性有待證實(shí)。為了降低腫瘤復(fù)發(fā)率有研究者設(shè)計(jì)了CD19/CD20雙靶CAR-T細(xì)胞［1］，以及實(shí)體瘤對雙靶CAR-T細(xì)胞反應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，理論證明了腫瘤細(xì)胞在免疫抑制的情況下，雙靶CAR-T細(xì)胞可提高療效［2］。

2 CAR-T聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)、免疫逃逸現(xiàn)象，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。目前主要免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡受體1（programmed cell death receptor1，PD-1）、程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand1，PD-L1）和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein4，CTLA-4）。

2.1 PD-1抑制劑 回輸CAR-T細(xì)胞并使用PD-1抑制劑，是最早、最廣泛的聯(lián)合方法。早在2013年研究團(tuán)隊(duì)［3］已證明PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T細(xì)胞使髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）的百分比降低，增強(qiáng)對同基因小鼠模型乳腺癌細(xì)胞的殺傷作用；二者聯(lián)合使抗HER2陽性乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性由39.85%升高至49.5%，誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，增加IL-2和IFN-γ分泌［4］；也可克服HER2陽性/PD-L1陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥［5］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)研究表明，PD1抑制劑激活靶向抗原后可增加anti-HER2-CAR-T細(xì)胞活化，進(jìn)而增強(qiáng)療效［6］。在甲狀腺癌方面，PD-1抑制劑聯(lián)合靶向ICAM1的CAR-T細(xì)胞可促進(jìn)PD-L1表達(dá)的腫瘤集落快速清除，延長小鼠總生存期（OS）［7］。前列腺癌研究中，PD-1抑制劑對anti-hPSMA-CAR-T細(xì)胞殺傷功能有直接影響，使腫瘤內(nèi)CD3+T細(xì)胞密度增加約13倍，提高其活化、增殖和效應(yīng)功能［8］。在宮頸腫瘤方面，5只小鼠接受GPC1特異性mCAR-T細(xì)胞與PD-1抑制劑聯(lián)合治療后，其中2只表現(xiàn)為腫瘤完全根除，且無不良反應(yīng)［9］，該研究使用宮頸鱗狀細(xì)胞癌為腫瘤模型，未來可以選擇其他表達(dá)GPC1的腫瘤模型，進(jìn)一步探索CAR-T聯(lián)合ICIs的療效。2021年有團(tuán)隊(duì)對惡性胸膜相關(guān)腫瘤進(jìn)行臨床研究，在證明PD-1阻斷可增強(qiáng)小鼠CAR-T細(xì)胞功能后，18例惡性胸膜間皮瘤患者也安全接受了PD-1抑制劑治療，這些患者OS為23.9個(gè)月，8例患者病情穩(wěn)定（SD）持續(xù)6個(gè)月以上，2例患者PET-CT顯示完全代謝反應(yīng)，表明胸腔灌注靶向間皮素的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑治療惡性胸膜瘤安全有效［10］，在此臨床實(shí)驗(yàn)中，另外入組有1例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和1例表皮生長因子受體2陰性的乳腺癌患者，這些惡性胸膜疾病患者未使用PD-1抑制劑聯(lián)合治療，未來可以探索其他惡性胸膜疾病使用CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑的安全性及有效性。

“外源性”PD-1抑制劑因?qū)е伦陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞激活而增加了免疫抑制相關(guān)毒性，為克服這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)探索“內(nèi)源性”聯(lián)合方式，為CAR-T細(xì)胞實(shí)體腫瘤聯(lián)合治療提供了安全、有效的新策略。其一，將編碼PD-1抑制劑的序列構(gòu)建到載體中，得到自身分泌PD-1抗體的CAR-T（CAR.αPD1-T）細(xì)胞，并通過異種移植小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)CAR。αPD1-T細(xì)胞在腫瘤、血液和脾臟中高速擴(kuò)增，延長小鼠OS［11］，在毒性最小的情況下取得了100%ORR和80%CR［12］。其二，CarlJune團(tuán)隊(duì)證明CRISPR工程T細(xì)胞對腫瘤患者安全有效后，陸續(xù)有研究證實(shí)，PD-1敲除的EGFRvIII特異性CAR-T細(xì)胞［13］、PD-1缺失的CD19特異性CAR-T細(xì)胞［14］、PD-1破壞的間皮素特異性CAR-T細(xì)胞［15］分別在EGFRvIII陽性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、CD19陽性K562白血病細(xì)胞、三陰乳腺癌細(xì)胞中增強(qiáng)細(xì)胞毒性，使CAR-T細(xì)胞PD-1表達(dá)減少，并分泌更多細(xì)胞因子，避免免疫抑制，提高體內(nèi)外抗腫瘤活性，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。另外，在T細(xì)胞表面過表達(dá)截?cái)喟麅?nèi)信號(hào)段的PD-1受體或重組PD-1蛋白是免疫療法組合新類型，這種組合方式需要進(jìn)一步探索。

本研究小組評(píng)估了PD-1基因敲除anti-MUC1-CAR-T細(xì)胞治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性（NCT03525782），這是首次嘗試使用PD-1基因敲除技術(shù)治療實(shí)體瘤。報(bào)告中包括6例患者的數(shù)據(jù)，CAR-T細(xì)胞輸注后2周內(nèi)，所有患者癥狀明顯改善，回輸后血清CYFRA21水平下降，回輸4周后升高。其中2例患者肺部病灶在治療后4周內(nèi)明顯縮?。?例從25 mm×19 mm×22 mm減少到14 mm×10 mm×26 mm）。雖然有3例患者細(xì)胞因子水平升高，但未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），數(shù)據(jù)表明PD-1基因敲除是安全的，且耐受性良好。但聯(lián)合治療的療效具有病例特異性，表現(xiàn)為一些NSCLC患者反應(yīng)良好，而在其他患者中沒有觀察到明顯的反應(yīng)［16］。

2.2 PD-L1抑制劑 CAR-T細(xì)胞激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)增多，從而導(dǎo)致自身功能下降，現(xiàn)已證實(shí)，淋巴細(xì)胞清除后，CAR-T細(xì)胞聯(lián)合抗PD-L1可改善CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤作用［17］。2021年有團(tuán)隊(duì)將CAR-T細(xì)胞和PD-L1抗體修飾的血小板以及包載IL-15的納米顆粒同時(shí)裝載進(jìn)一個(gè)生物相容性較好的可植入水凝膠中，CAR-T細(xì)胞因水凝膠緩釋作用得到可控釋放，避免了快速釋放引起細(xì)胞失活，同時(shí)可釋放IL-15維持細(xì)胞活性，并在特定條件下觸發(fā)血小板的激活釋放PD-L1抗體阻斷PD-L1，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞殺傷能力，抑制癌癥復(fù)發(fā)［18］。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）遞送并產(chǎn)生功能性病毒以感染和裂解肺腫瘤細(xì)胞，同時(shí)通過釋放IL-12和PD-L1抗體增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性及其細(xì)胞因子分泌功能［19］。

2.3 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是T細(xì)胞表面表達(dá)的免疫蛋白，其阻斷會(huì)引起淋巴細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長，提高生存率，為免疫檢查點(diǎn)免疫抑制性抗腫瘤治療提供理論依據(jù)。2021年，伊匹木單抗（Ipilimumab）被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為我國第一且唯一正式獲批的CTLA-4抑制劑。

為改善CAR-T細(xì)胞功能，有團(tuán)隊(duì)制備了mRNA編碼硫酸軟骨素蛋白聚糖4（CSPG4）和小干擾RNA（siRNA）的特異性CAR-T細(xì)胞，以下調(diào)PD-1和CTLA-4，增強(qiáng)了體外CAR-T細(xì)胞功能增強(qiáng)，為黑色素瘤免疫治療提供了新思路［20］。同為ICIs，CTLA-4抑制劑與PD-1抗體解除免疫抑制作用不同，有研究發(fā)現(xiàn)Ipilimumab可使T細(xì)胞過度活化［21］，抗體誘導(dǎo)CTLA-4溶酶體降解［22］，導(dǎo)致免疫治療相關(guān)不良事件，帶來嚴(yán)重副作用。雖然靶向CTLA-4的抗體已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤，聯(lián)合治療適應(yīng)證探索數(shù)目眾多，但目前暫未涉及CTLA-4抑制劑與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療研究，其聯(lián)合治療毒副反應(yīng)更是不可忽略，若在抗腫瘤免疫治療過程中，“保留”免疫檢查點(diǎn)CTLA-4而非“阻斷”，是否可以不影響治療效果的情況下減少免疫相關(guān)毒副作用值得進(jìn)一步探索。

2.4 其他 B7-H3是一種Ⅰ型膜蛋白免疫檢查點(diǎn)分子，與PD-L1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域序列相似，其異常高表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸、不良預(yù)后有關(guān)。

B7-H3在非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)，B7-H3特異性CAR-T細(xì)胞有效控制NSCLC生長，其與CCL2趨化因子/CCR2趨化因子受體軸相結(jié)合，增強(qiáng)抗腫瘤活性［23］。B7-H3是CAR-T細(xì)胞治療脊索瘤的潛在靶點(diǎn)，B7-H3-CART細(xì)胞識(shí)別脊索瘤細(xì)胞后可抑制腫瘤形成，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌［24］。另外研究表明泛組蛋白去乙?；敢种苿?5］、分次輻照（FIR）［26］可增強(qiáng)B7-H3-CART細(xì)胞的抗腫瘤活性。目前有B7-H3-CART治療惡性皮膚腫瘤單臂臨床研究正在招募中，但暫無B7-H3抑制劑聯(lián)合CAR-T細(xì)胞的臨床研究。

3 CAR-T聯(lián)合干擾素基因刺激物激動(dòng)劑

干擾素基因刺激物（stimulator of interferon gene，STING）是一種免疫調(diào)節(jié)因子，通常處于自我抑制狀態(tài)，受到配體刺激引起構(gòu)象變化而激活，介導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子IRF3磷酸化，誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和促炎細(xì)胞因子，使腫瘤免疫細(xì)胞活化，有研究［27］表明STING激動(dòng)劑可促進(jìn)黑色素瘤微環(huán)境中的血管正?；腿?jí)淋巴結(jié)構(gòu)形成，STING激動(dòng)劑還可增強(qiáng)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的運(yùn)輸和激活以有效抑制胰腺癌進(jìn)展［28］，2022年1月，新型小分子STING激動(dòng)劑已獲批靜脈輸注給藥治療晚期實(shí)體瘤并開展臨床研究，為腫瘤免疫治療帶來新的希望。

STING激動(dòng)劑聯(lián)合Th/Tc17-CAR-T細(xì)胞通過介導(dǎo)免疫刺激和抑制之間的平衡，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞持久性，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)，STING通路在ICIs的作用下，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤［29］，在使用STING激動(dòng)劑的Th/Tc17-CAR-T細(xì)胞中添加PD-1抑制劑和GR-1抑制劑才能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的腫瘤消退，加入PD-1抑制劑克服耗竭（內(nèi)部修飾），使用GR-1抑制劑消除抑制骨髓細(xì)胞（外部修飾）導(dǎo)致腫瘤持續(xù)緩解，與未接受抗GR-1治療對照組相比，接受抗GR-1 mAb的小鼠CCL2、G-CSF和IL-6顯著增加［30］。該研究為CAR-T細(xì)胞聯(lián)合GR-1抑制劑等其他藥物提供了新的思路，同時(shí)在未來研究中須謹(jǐn)慎其聯(lián)合所帶來的相關(guān)毒副作用。

2020年有團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，Mn2+以cGAS-STING依賴的方式極大地促進(jìn)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的成熟、抗原遞呈，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞分化、NK細(xì)胞活化，在接受腫瘤皮下種植后，Mn2+缺乏小鼠的腫瘤發(fā)生率增高7倍，且靜脈接種會(huì)誘導(dǎo)更強(qiáng)的肺轉(zhuǎn)移，Mn2+與免疫檢查點(diǎn)抑制協(xié)同提高抗腫瘤功效，降低小鼠所需的PD-1抗體劑量，并且文章提到在一項(xiàng)晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果表明，Mn2+具有良好的免疫增強(qiáng)作用：20名患者（90.9%）的疾病得到持久控制，其中包括10例患者（45.5%）被評(píng)估為PR，其中8例PD-1抗體抵抗的患者有6例實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR），2例疾病穩(wěn)定（SD），同時(shí)有6例患者盆腔粘連得到改善，Mn2+可改善免疫原性低（冷腫瘤）或抗PD-1反應(yīng)低的癌癥患者療效［31］。Mn2+與免疫治療聯(lián)合使用值得進(jìn)一步探索，其與CAR-T療法聯(lián)合也將成為可能，但神經(jīng)毒性不容忽視。

4 CAR-T聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑

來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用包括：通過免疫調(diào)控促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能、增加NKT細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)IFN-γ的分泌、抑制單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放、直接增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用［32］；其次，可激活胞內(nèi)Notch信號(hào)傳導(dǎo)、旁分泌IL-2，增強(qiáng)PD-1阻斷和腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞活化，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境［33］。

早在2015年，研究［34］表明來那度胺通過增強(qiáng)CAR-T和抗原呈遞細(xì)胞的免疫突觸來提高對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用。2018年研究［35］發(fā)現(xiàn)CS1-CAR-T細(xì)胞聯(lián)合來那度胺，可誘導(dǎo)分泌更多Th1細(xì)胞因子，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞記憶維持、免疫突觸形成和細(xì)胞毒性，提高多發(fā)性骨髓瘤療效。目前來那度胺聯(lián)合CAR-T治療實(shí)體瘤的研究甚少，其聯(lián)合治療實(shí)體瘤相關(guān)機(jī)制值得進(jìn)一步探索，且有望為實(shí)體瘤治療困境提供新的突破。

5 總結(jié)與展望

CAR-T細(xì)胞治療面臨許多機(jī)遇和挑戰(zhàn)，CAR結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化、新靶點(diǎn)的不斷探索，CAR-T細(xì)胞治療將得到更廣泛的臨床應(yīng)用，為CAR-T聯(lián)合治療鋪墊良好基礎(chǔ)。在CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)到患者回輸前這一時(shí)間段，患者可接受局部放療提高療效且耐受性良好［36］，這種聯(lián)合療法可以預(yù)防腫瘤進(jìn)展，并可能通過放療異位效應(yīng)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療效［37］，但其最佳放療劑量和放療與CAR-T細(xì)胞的治療順序仍待進(jìn)一步探索?？勾x類化療藥物可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能［38］，在CAR-T細(xì)胞治療前的淋巴清除方案中加入鉑類化療藥奧沙利鉑，可改善腫瘤免疫微環(huán)境［39］。靶向藥物例如BTK抑制劑在CAR-T聯(lián)合治療中研究最為廣泛，可改善CAR-T細(xì)胞活性，降低嚴(yán)重CRS風(fēng)險(xiǎn)［40］。部分細(xì)胞因子和共刺激分子已被證明在調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育和功能方面發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，增加記憶表型CAR-T細(xì)胞提高持久性［41］。CAR-T細(xì)胞聯(lián)合溶瘤病毒可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的識(shí)別，以基因改造方式增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性［42］。腫瘤疫苗可使CAR-T細(xì)胞快速激活和擴(kuò)增從而提高療效［43］。

近年，許多團(tuán)隊(duì)不斷探索CAR-T細(xì)胞新的聯(lián)合方法以克服實(shí)體腫瘤治療的不利條件，CAR-T聯(lián)合其他免疫相關(guān)治療越來越受到關(guān)注。結(jié)合臨床前和早期臨床觀察結(jié)果，CAR-T細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合策略可能為腫瘤治療提供機(jī)會(huì)，解決實(shí)體腫瘤免疫治療相關(guān)挑戰(zhàn)，包括腫瘤免疫抑制環(huán)境、腫瘤部位可及性。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是許多癌癥免疫治療的基礎(chǔ)，還有干擾素基因激動(dòng)劑、來那度胺這些新型免疫調(diào)節(jié)藥物，為CAR-T聯(lián)合治療提供了新的思路。

對于“外源性”聯(lián)合來說，大多數(shù)研究中受試者接受CAR-T細(xì)胞治療后再接受免疫調(diào)節(jié)劑，免疫調(diào)節(jié)劑的最佳劑量、合理的給藥間歇和給藥順序都需要進(jìn)一步明確，其條件和相應(yīng)機(jī)制也尚不清楚。免疫調(diào)節(jié)劑不同的給藥方式及其對CAR-T細(xì)胞的影響和藥物聯(lián)合使用內(nèi)在機(jī)制同樣需要我們在未來得出結(jié)論。對于“內(nèi)源性”聯(lián)合，CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)阻斷這種組合相比于“外源性”是否可能更有效地促進(jìn)抗腫瘤治療，仍需要進(jìn)一步探索。對于患者來講，第一，聯(lián)合治療可能增加治療成本，如何減少成本而達(dá)到最優(yōu)治療需要在實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)；第二，聯(lián)合治療可能增加藥物毒副作用，其毒副反應(yīng)需要實(shí)踐記錄，有文獻(xiàn)表明ICIs相關(guān)內(nèi)分泌反應(yīng)較為常見［44］，其中包括爆發(fā)型的糖尿病癥狀和嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀的ICIs介導(dǎo)型糖尿?。?5］，聯(lián)合治療是否會(huì)加重其內(nèi)分泌相關(guān)毒副反應(yīng)需得到足夠的臨床關(guān)注，其潛在機(jī)制和治療措施也需要進(jìn)一步實(shí)踐探索；第三，對于新型免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合使用，其耐藥性和長期療效需要進(jìn)一步探索。

CAR-T療法在實(shí)體瘤治療方面得到越來越多的關(guān)注，其聯(lián)合治療更是在近些年頗受關(guān)注。在未來，將會(huì)有越來越多基于CAR-T聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，將提供豐富的數(shù)據(jù)，為開發(fā)有效的CAR-T聯(lián)合治療提供思路。