青春痘有救了？“青春痘”疫苗要來(lái)了？其中奧秘您一定想知道

日前，《健康時(shí)報(bào)》刊發(fā)了一篇重磅新聞報(bào)道，說(shuō)賽諾菲要出痤瘡疫苗了，同時(shí)該新聞也登上了微博熱搜。由于原報(bào)道中信息不多，于是我們立即檢索了有關(guān)信息，找到國(guó)外的一手報(bào)道。

據(jù)了解，2001年賽諾菲和美國(guó)加利福尼亞大學(xué)開(kāi)始聯(lián)合研發(fā)痤瘡疫苗（參考于：每日經(jīng)濟(jì)新聞《福音！“青春痘”疫苗要來(lái)了！》）?！督】禃r(shí)報(bào)》發(fā)布的賽諾菲痤瘡疫苗新聞原文如圖1所示。

報(bào)道提及：賽諾菲即將收購(gòu)的奧地利Origimm生物技術(shù)公司主要從事皮膚微生態(tài)和引起尋常痤瘡等皮膚疾病的細(xì)菌抗原鑒定方面的工作。

Origimm有一項(xiàng)專有技術(shù)ProVaDis——通過(guò)反向技術(shù)篩選檢測(cè)對(duì)高保護(hù)性抗原進(jìn)行識(shí)別。該技術(shù)可以大大提高識(shí)別細(xì)菌抗原的可能性。該公司利用此技術(shù)針對(duì)痤瘡丙酸桿菌開(kāi)發(fā)了重組蛋白的疫苗ORI-001。痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌，定植于皮膚毛囊，它既是一種人類皮膚共生菌，也是一種機(jī)會(huì)致病菌，可能促進(jìn)痤瘡的病理生理過(guò)程。

這篇報(bào)道中提到：“Origim選取了痤瘡丙酸桿菌用于侵入人類細(xì)胞、躲避或逃避免疫系統(tǒng)的特征蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)疫苗被用來(lái)增強(qiáng)皮膚的免疫系統(tǒng)，并訓(xùn)練人類的免疫系統(tǒng)更有效地做出反應(yīng)。理論上，ORI-001可以抑制痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)，從而防止疤痕和皮損。如果ORI-001被證明有效，該疫苗將在預(yù)防和治療痤瘡方面發(fā)揮作用?！?/p>

追尋到這一臨床實(shí)驗(yàn)的臨床登記批件，發(fā)現(xiàn)ORI-001已進(jìn)入了OREA（登記號(hào)：NCT0513137）第1階段臨床試驗(yàn)：60名中度面部尋常痤瘡的受試者會(huì)被隨機(jī)分為2組，分別給予疫苗或安慰劑，肌肉注射或皮內(nèi)注射，每月一次。

與此同時(shí)，賽諾菲正在考慮利用Origimm的專業(yè)技術(shù)創(chuàng)造額外的抗原變體：將在一項(xiàng)全面的1/2期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，該試驗(yàn)計(jì)劃于2023年啟動(dòng)。未來(lái)的痤瘡疫苗據(jù)傳將基于mRNA技術(shù)。

賽諾菲在mRNA疫苗領(lǐng)域并沒(méi)有自己的優(yōu)勢(shì)，因此需要其他公司助力。2021年9月，賽諾菲支付了32億美元收購(gòu)TranslateBio，后者致力于多種mRNA疫苗的研發(fā)。

就以上主要信息，筆者的理解和評(píng)論如下：

（1）痤瘡疫苗不是一個(gè)新的想法，2018年就有過(guò)相關(guān)的報(bào)道（如圖3所示）。

（2）本次報(bào)道的疫苗仍然針對(duì)痤瘡丙酸桿菌。但痤瘡很可能與多種因素有關(guān)，不一定是或者只是痤瘡丙酸桿菌的問(wèn)題。因此，單獨(dú)針對(duì)此菌的疫苗會(huì)否有效，尚難確定。

（3）報(bào)道中提到“痤瘡丙酸桿菌侵入人體細(xì)胞”，這可能是媒體的誤表述。在痤瘡中，痤瘡丙酸桿菌并不侵入細(xì)胞，而只是通過(guò)釋放可溶性物質(zhì)或者自身細(xì)胞壁的一些成分激活表皮來(lái)源細(xì)胞的模式識(shí)別受體發(fā)揮作用。

（4）每月注射一次疫苗，這是個(gè)好生意，但真應(yīng)用于實(shí)際的話，并不容易堅(jiān)持。鑒于毛囊內(nèi)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)和微環(huán)境，即使痤瘡丙酸桿菌是痤瘡的唯一致病菌且疫苗有效，疫苗也不可能完全根除痤瘡丙酸桿菌，那么就需要終生每月打疫苗。這個(gè)難度會(huì)非常大，更何況痤瘡丙酸桿菌并不一定是痤瘡的致病菌。

（5）向研究者的探索精神表示敬意，并希望能成功。但看起來(lái)結(jié)論為時(shí)尚早，大家也不必過(guò)于樂(lè)觀。

既然疫苗針對(duì)痤瘡丙酸桿菌，那么，青春痘只與痤瘡丙酸桿菌有關(guān)？

尋常痤瘡（俗稱“青春痘”或“痘痘”）的病因和發(fā)病機(jī)制迄今還未明確。目前認(rèn)為痤瘡發(fā)生過(guò)程中的四個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：外毛根鞘細(xì)胞（與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞同源）過(guò)度角化或增殖堵塞毛囊皮脂腺導(dǎo)管、皮脂的過(guò)度分泌、微生物（特別是主流意見(jiàn)認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌）過(guò)度繁殖以及炎癥的發(fā)生，最終可能發(fā)展成膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫或瘢痕。

痤瘡丙酸桿菌被人類認(rèn)識(shí)的歷史可以追溯到1893年，德國(guó)皮膚學(xué)家Unna首次提到在痤瘡患者皮膚上發(fā)現(xiàn)一種棒狀桿菌，它分布在角栓深部，并向頂部延伸，當(dāng)時(shí)這種細(xì)菌還沒(méi)有名字。1899年，Gilchrist從55名痤瘡患者的96個(gè)膿皰標(biāo)本中均分離出這種桿菌，將其注射入小鼠和豚鼠，一周左右動(dòng)物死亡，從死亡動(dòng)物的多個(gè)器官中再次分離后得到了本菌。鑒于其在痤瘡患處廣泛存在且對(duì)動(dòng)物有致病性，Gilchrist由此認(rèn)為該菌是痤瘡的致病菌，將之命名為Bacillusacnes。1903年他再次試驗(yàn)并重申了這一觀點(diǎn)。自此，這種短棒狀桿菌長(zhǎng)期被認(rèn)為是痤瘡的首要病原微生物。在此后的半個(gè)世紀(jì)里，沒(méi)有人挑戰(zhàn)過(guò)這個(gè)學(xué)說(shuō)。

直到1950年，Evans等在正常人皮膚上也發(fā)現(xiàn)了大量的痤瘡丙酸桿菌且數(shù)量與痤瘡患者皮膚上的數(shù)量相當(dāng)。因此提出一個(gè)新的疑問(wèn)：為什么這些人的皮膚上也有痤瘡丙酸桿菌，但是他們卻不長(zhǎng)痤瘡呢？從那以后的70余年中，學(xué)界研究的主要是這個(gè)問(wèn)題。

但研究的困難在于痤瘡是人類特有疾病，缺乏合適的動(dòng)物模型去驗(yàn)證某種或某些微生物是否能導(dǎo)致痤瘡。因此大量的研究只能采用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，看看微生物與痤瘡病理過(guò)程——炎癥、角化、增生、皮脂分泌——是否有關(guān)。

大量研究探索了痤瘡丙酸桿菌對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞或動(dòng)物皮膚的作用。例如：細(xì)胞質(zhì)抽提物及福爾馬林處理的細(xì)胞壁抽提物，在體外和在體實(shí)驗(yàn)中均可促進(jìn)倉(cāng)鼠皮脂腺細(xì)胞合成皮脂，可誘導(dǎo)激活I(lǐng)GF-1和IGFR，提示其可能通過(guò)這一途徑促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并調(diào)控分化;誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生白介素（interleukin，IL）-1α，腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α等因子（由于IL-1α可以促進(jìn)毛囊漏斗部過(guò)度角化，故推測(cè)痤瘡丙酸桿菌可能促進(jìn)過(guò)度角化）。SchallerM認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌所產(chǎn)生的糞卟啉III可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-8，也許是其誘導(dǎo)炎癥的機(jī)制之一。痤瘡丙酸桿菌還可以促進(jìn)T細(xì)胞分裂，激活T細(xì)胞釋放促炎癥因子，激活巨噬細(xì)胞Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR）2，促進(jìn)炎癥發(fā)展等。

但是，痤瘡丙酸桿菌的存在并不是痤瘡發(fā)生的必要條件，未發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌參與了痤瘡最初炎癥的誘導(dǎo)，從痤瘡炎癥性皮損分離得到的痤瘡丙酸桿菌數(shù)量與痤瘡嚴(yán)重程度不相關(guān)，20%的痤瘡炎癥性皮損中不能分離得到痤瘡丙酸桿菌。筆者根據(jù)痤瘡丙酸桿菌在紫外線下可發(fā)出特征性的紅色熒光這一特點(diǎn)，檢查了痤瘡患者的皮膚，發(fā)現(xiàn)至少50%的痤瘡粉刺皮損毛囊內(nèi)沒(méi)有紅色熒光。進(jìn)一步通過(guò)熒光染色、培養(yǎng)等方法，觀察到粉刺中有大量的其他微生物。因此筆者于2016年在國(guó)際上首次提出：痤瘡很可能不是一種單一的疾病，它可能是與一系列微生物有關(guān)的一組毛囊炎。

這是因?yàn)槲⑸镎T導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥、激活某些受體，并不是特異性的。也就是說(shuō)：不止一種皮膚微生物可以在體外實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)炎癥因子。因此假如皮損中存在多種微生物，那么每一種微生物對(duì)致病的“貢獻(xiàn)”在未經(jīng)研究的情況下，都不能被排除。在冰寒護(hù)膚實(shí)驗(yàn)室后續(xù)的高通量基因測(cè)序研究中發(fā)現(xiàn)，不同的痤瘡患者的角栓中優(yōu)勢(shì)微生物確實(shí)與冰寒護(hù)膚實(shí)驗(yàn)室當(dāng)初在顯微鏡下觀察到的那樣各不相同（暫未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。

更令人感到疑惑的是，有一些研究認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌可能對(duì)皮膚產(chǎn)生保護(hù)作用。例如：誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽，這也許有助于抑制有害皮膚微生物。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前或之中，用痤瘡丙酸桿菌進(jìn)行處理，可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免于感染病原微生物，提示痤瘡丙酸桿菌具有免疫調(diào)節(jié)作用。銀屑病患者患部和頭皮屑患者頭皮部位痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量明顯減少，這使人猜測(cè)其也許是一種益生菌。

為了解釋這些悖論，有研究者提出痤瘡丙酸桿菌是否致病，可能與菌株有關(guān)（這可以類比為大家同樣是人，有的人會(huì)犯罪，但有的人會(huì)做好事），有的菌株可能是致病的，這類菌株會(huì)產(chǎn)生生物膜，脂肪酶活性高;一種B3型產(chǎn)生更多的丙酸和丁酸，在重度痤瘡患者中呈優(yōu)勢(shì);根據(jù)看守基因序列或16srDNA序列發(fā)現(xiàn)，部分菌株與中、重度痤瘡相關(guān)，而其他菌株則與健康人群相關(guān)。

由于多種皮膚微生物均有可能對(duì)痤瘡發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響，而痤瘡丙酸桿菌導(dǎo)致痤瘡又缺乏確鑿的證據(jù)，因此還難以說(shuō)痤瘡只與此菌有關(guān)，這也是針對(duì)此菌的疫苗前景不一定樂(lè)觀的原因。關(guān)于痤瘡微生物病因方面的研究仍在進(jìn)行中，有望在不久的將來(lái)提供進(jìn)一步的解答。

結(jié)論

（1）痤瘡可能是一種與多種微生物有關(guān)的毛囊炎，不是一個(gè)單一疾病。

（2）痤瘡丙酸桿菌是否是痤瘡的致病菌，仍然有待驗(yàn)證，因此針對(duì)此菌開(kāi)發(fā)的痤瘡疫苗是否能真正解決痤瘡問(wèn)題，還有待臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。其他微生物對(duì)痤瘡發(fā)病的作用值得進(jìn)一步研究。

（3）痤瘡的護(hù)理應(yīng)當(dāng)及早開(kāi)始，使用“兩理”原則，可以讓痤瘡得到良好改善。對(duì)于輕、中度痤瘡，護(hù)膚品可以發(fā)揮主要作用，但中、重度痤瘡，需要醫(yī)學(xué)治療，當(dāng)然日常的正確護(hù)理、飲食、生活習(xí)慣也非常重要。

（4）有相當(dāng)多的皮膚疾病具有丘疹和膿皰皮損，它們常被誤認(rèn)為是“痘痘”。但其原因和機(jī)制與痤瘡不同，因此常規(guī)祛痘方法、產(chǎn)品多對(duì)其無(wú)效。對(duì)于此類問(wèn)題需要進(jìn)行鑒別并及早就醫(yī)治療。