王思佳，黃云川，陳文安，杜施霖

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科，上海 200032

Lemierre綜 合 征（Lemierre syndrome，LS）是一種不常見但具有致死性的厭氧菌性膿毒癥。其典型特征為近期口咽部感染史，具有頸內(nèi)靜脈血栓形成的臨床或影像學(xué)證據(jù)，查血能檢出厭氧性病原體，特別是壞死梭桿菌［1-2］。除原發(fā)口咽部感染灶外，LS常累及肺部，患者可出現(xiàn)肺部陰影［2］。 以往對(duì)于LS的病原學(xué)鑒定常依賴于細(xì)菌培養(yǎng)，而細(xì)菌培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)且陽性率低。本文報(bào)告1例通過宏基因組二代測(cè)序技術(shù)（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）協(xié)助診斷并明確病原體的LS患者的診治經(jīng)過。

1 病例資料

1.1 患者病史患者男性，33歲，平素體健，自由職業(yè)者，居住于城市樓房，無不良嗜好，無植物及動(dòng)物飼養(yǎng)史。因“咽痛10 d后再發(fā)伴發(fā)熱、氣促4 d ”入院?；颊哂谌朐呵?0 d無明顯誘因出現(xiàn)咽痛不適，無發(fā)熱、氣促、咳痰及胸痛，當(dāng)?shù)卦\所予頭孢類抗生素及中成藥口服治療3 d后，咽痛明顯緩解，后未續(xù)貫用藥，日常生活不受影響。入院前4 d患者再次出現(xiàn)咽痛，伴畏寒、寒戰(zhàn)，最高體溫38.7℃，并逐漸出現(xiàn)胸悶、氣促，胸骨后及左上腹隱痛，咳黃痰（帶有血絲）。因活動(dòng)后氣促逐漸加重，靜息下有氣促表現(xiàn)，入院前1 d于外院就診。查血示白細(xì)胞15.94×109/L、中性粒細(xì)胞88.3%、血小板85×109/L，總膽紅素/結(jié)合膽紅素28.5/15.9 μmol/L、堿性磷酸酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶213/241 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，腎功能正常；胸部CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)；頸部超聲見右頸部腫大淋巴結(jié)，同時(shí)見右側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成。病情疑難，給予對(duì)癥處理后，于2020年11月5日轉(zhuǎn)診復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診ICU救治。

1.2 本院診治經(jīng)過

1.2.1 常規(guī)檢查入院時(shí)患者神志清晰、萎靡不振、呼吸急促、吞咽困難，張口不受限。體溫39.0℃，心率128次/min，呼吸45次/min，血壓138/90 mmHg，指氧飽和度92%（呼吸室內(nèi)空氣）。雙側(cè)頸部可觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大約1 cm×1.5 cm，質(zhì)軟可活動(dòng)。右扁桃體Ⅱ°腫大，可及少量黃色膿點(diǎn)。雙側(cè)頸靜脈未及明顯顯露，肝頸靜脈回流征陰性，頸部及甲狀腺區(qū)未及雜音。兩肺呼吸音稍低，可聞及散在濕啰音。心臟各聽診區(qū)無雜音，腹部無異常表現(xiàn)，下肢不腫。肢端未見Osler結(jié)節(jié)、Janeway損害。

入院診斷為“重癥社區(qū)獲得性肺炎、低氧血癥、右頸靜脈血栓形成”，予頭孢吡肟聯(lián)合莫西沙星經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。入院第2日復(fù)查，血小板下降至25×109/L，C反應(yīng)蛋白＞90.0 mg/L，降鈣素原13.93 ng/mL，白介素2受體3 679 U/mL；凝血酶原時(shí)間14.0 s，D-二聚體4.67 mg/L；動(dòng)脈血氧分壓82.5 mmHg（鼻導(dǎo)管吸氧8 L/min），二氧化碳分壓37.4 mmHg?？紤]患者肺內(nèi)病灶進(jìn)展、合并低氧血癥及D-二聚體增高。進(jìn)一步行CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）檢查，未見肺動(dòng)脈內(nèi)栓子形成；同期行腹部CT、心臟超聲檢查，未見異常。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、口咽拭子培養(yǎng)、其他病原學(xué)檢查［肺炎支原體抗體、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、隱球菌莢膜抗原、巨細(xì)胞病毒（CMV）、Epstein-Barr病毒（EBV）抗體及核酸、漢坦病毒抗體等］均陰性。自身免疫性疾病篩查：抗核抗體1∶320，狼瘡抗凝物含量高，抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體均陰性；腫瘤篩查：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、CA19-9、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗癌抗原（SCC）、前列腺特異性抗原（PSA）等腫瘤標(biāo)志物均陰性；血及尿M蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血IgG及IgG4水平均正常。復(fù)查頸靜脈超聲并完善頸部增強(qiáng)CT檢查，證實(shí)右側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成（圖1）。進(jìn)一步行床旁快速血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）檢測(cè)，結(jié)果示TAT達(dá)31.86 ng/mL（參考值0～4.08 ng/mL），結(jié)合血小板及其他凝血功能指標(biāo)，考慮患者有高凝傾向，予足量低分子肝素抗凝治療；同時(shí)，因血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，給予重組人白細(xì)胞介素11升血小板治療。

圖1 右側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成

1.2.2 mNGS檢測(cè)入院后第2天外送血液及痰液標(biāo)本行mNGS檢測(cè)。血液mNGS檢出壞死梭桿菌（序列數(shù)152），未檢出真菌、病毒或特殊病原體；痰液mNGS亦檢測(cè)到壞死梭桿菌（序列數(shù) 6 037），少量副流感嗜血桿菌與呼吸道常見微生態(tài)菌群（表1）。結(jié)合患者以咽部感染起病，迅速出現(xiàn)肺多發(fā)播散結(jié)節(jié)樣病灶（部分見空洞形成，圖2A）及合并頸內(nèi)靜脈血栓形成，確診為L(zhǎng)S。

表1 血液及痰液mNGS檢測(cè)結(jié)果

1.2.3 治 療壞死梭桿菌為嚴(yán)格厭氧菌，對(duì)碳青霉烯類及硝基咪唑類等抗生素敏感，因此抗感染方案更改為“美羅培南＋奧硝唑”。患者咽痛、胸悶、氣促、咳痰、咯血癥狀逐漸改善，體溫高峰逐日下降，入院1周后體溫降至正常，肺內(nèi)濕啰音消失，血炎癥指標(biāo)逐漸下降至正常范圍；血液mNGS仍可檢出壞死梭桿菌，但序列數(shù)較前減少（表1）；胸部CT示兩肺結(jié)節(jié)較前略進(jìn)展，雙側(cè)胸腔積液較前明顯增多（圖2B）。考慮患者臨床病情好轉(zhuǎn)、治療有效，影像學(xué)示肺部炎癥吸收相對(duì)滯后。

為明確胸腔積液性質(zhì)并緩解癥狀，予以左側(cè)胸腔積液穿刺引流，共引流出700 mL淡黃色清亮的滲出性積液，培養(yǎng)陰性?；颊哐鹾锨闆r明顯改善，咳嗽、咳痰緩解，低氧血癥逐漸糾正，停止氧療。入院后3周胸部CT見肺部結(jié)節(jié)較前部分吸收，雙側(cè)胸腔積液較前減少（圖2C）；頸靜脈超聲提示右頸內(nèi)靜脈血栓形成后再通。住院期間復(fù)查示血小板迅速恢復(fù)，并進(jìn)行性升高，最高至765×109/L， 予阿司匹林抗血小板治療?；颊呷朐汉?周出院，序貫給予口服抗生素及利伐沙班、阿司匹林抗凝、抗血小板治療。

1.2.4 預(yù) 后患者出院后未再出現(xiàn)發(fā)熱，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣急等不適。出院后2周隨訪，血小板下降至336×109/L，超聲示右側(cè)頸內(nèi)靜脈血流通暢、未見明顯血栓形成，停用阿司匹林及利伐沙班治療。出院后4周隨訪胸部CT，示兩肺炎癥整體明顯改善，雙側(cè)胸腔積液吸收（圖2D）。

圖2 該例LS患者胸部CT表現(xiàn)

2 討 論

2.1 LS發(fā)病情況1936年，法國(guó)微生物學(xué)家Lemierre在Lancet雜志上首次對(duì)以厭氧菌敗血癥、頸內(nèi)靜脈化膿性血栓性靜脈炎、轉(zhuǎn)移性膿腫形成為特征的一組綜合征進(jìn)行描述，LS因此得名［1］。LS是一種罕見疾病，多發(fā)生于兒童或健康的年輕人［2］。Hagelskjaer Kristensen等［2］報(bào) 道，該 病 在丹麥14～24歲青年中的年發(fā)病率為每百萬人14.4例，在丹麥總?cè)巳褐心臧l(fā)病率為每百萬人3.6例，總死亡率為9.0%。

除原發(fā)口咽部感染，LS患者可存在其他部位的轉(zhuǎn)移性感染性病灶，常見肺部受累。LS患者肺部CT常見壞死的空洞病變，可能與化膿性血栓性靜脈炎并發(fā)膿毒性肺栓塞相關(guān)［3］。LS患者其他形式的肺部受累包括浸潤(rùn)、胸腔積液或膿胸、膿腫、氣胸，也可能發(fā)生壞死性縱隔炎［4］。本例患者肺部多發(fā)結(jié)節(jié)改變提示肺膿腫可能性大，并出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液。雖然CTPA未明確肺動(dòng)脈栓塞征象，但有部分結(jié)節(jié)存在壞死空洞形成傾向。

2.2 LS致病菌及檢測(cè)LS致病菌以厭氧菌為主，其中以壞死梭桿菌最常見，其他包括梭狀菌和梭狀芽孢桿菌、厭氧鏈球菌等G－厭氧菌，還包括鏈球菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等［5-6］。此外，已有多例耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）引起LS的報(bào)道［7-8］。病原學(xué)鑒定對(duì)于指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用具有重要意義，但是傳統(tǒng)病原學(xué)培養(yǎng)陽性率較低，且耗時(shí)較長(zhǎng)。本例患者血、痰、咽拭子常規(guī)培養(yǎng)均未獲得明確病原學(xué)結(jié)果，系通過病原學(xué)mNGS證實(shí)存在壞死梭桿菌的血流感染，同時(shí)痰液mNGS檢測(cè)到壞死梭桿菌，從而明確病原學(xué)診斷。mNGS作為一種不需培養(yǎng)的新型技術(shù)，可以深入、快速地鑒定感染病原體，相比傳統(tǒng)培養(yǎng)方法有更高靈敏度的同時(shí)又與“精準(zhǔn)診療”的理念相契合［9］。盡管目前mNGS檢測(cè)手段尚無法獲得可靠的藥敏信息，其仍應(yīng)作為傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)的重要補(bǔ)充，尤其對(duì)此類危重、疑難的社區(qū)獲得性感染性病例意義更為顯著。

2.3 LS治療根據(jù)LS的常見病原菌構(gòu)成，經(jīng)驗(yàn)性治療藥物通常包括β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素、碳青霉烯類及頭孢西?。?、硝基咪唑類抗生素、克林霉素等。推薦兩類抗生素聯(lián)用，以充分覆蓋厭氧菌，同時(shí)兼顧部分致病或合并感染的G-桿菌及鏈球菌。目前的病例報(bào)道中多采用β-內(nèi)酰胺類抗生素；部分壞死梭桿菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，推薦使用加入酶抑制劑的青霉素類；初始經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用碳青霉烯類藥物的案例也不少見［11］。壞死梭桿菌對(duì)喹喏酮類、氨基糖苷類抗生素天然耐藥，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類敏感性差，故應(yīng)避免使用［10］。LS患者抗生素應(yīng)用療程需要根據(jù)臨床嚴(yán)重情況決定，目前文獻(xiàn)中平均抗生素應(yīng)用時(shí)間達(dá)4周［11］，部分重癥患者連續(xù)應(yīng)用8～12周［11］。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)［10］建議對(duì)LS患者靜脈應(yīng)用抗生素2～3周，癥狀改善后序貫口服抗生素4周。

目前對(duì)LS患者是否使用抗凝藥物以及抗凝藥物的使用療程尚存在爭(zhēng)議。以往報(bào)道［11-12］中，抗凝藥物應(yīng)用于LS患者的比例為21%～64%，而大多數(shù)未使用抗凝藥物的患者也取得了良好預(yù)后。建議根據(jù)患者的病情決定是否進(jìn)行抗凝治療及給出個(gè)體化方案，例如：患者出現(xiàn)顱內(nèi)血栓性靜脈炎時(shí)，由于其嚴(yán)重性遠(yuǎn)高于頸內(nèi)靜脈血栓，可能需要積極抗凝治療。此外，近年來關(guān)于膿毒癥與凝血系統(tǒng)相互關(guān)系的研究［13］認(rèn)為，早期使用抗凝劑有助于預(yù)防膿毒癥導(dǎo)致的DIC的發(fā)生。本例患者早期使用抗凝藥物治療，后期因血小板計(jì)數(shù)過高疊加抗血小板治療，無出血事件發(fā)生，頸靜脈血栓部位血管再通，預(yù)后良好。因此，不同病例可根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體及新型凝血標(biāo)志物等凝血指標(biāo)給出綜合抗凝決策。

綜上所述，LS是一類少見、具有致死性、通常由厭氧菌感染引起的膿毒血癥。以往對(duì)其病原學(xué)的鑒定主要依賴于細(xì)菌培養(yǎng)，本病例報(bào)告提示應(yīng)將mNGS技術(shù)作為其重要補(bǔ)充，以更高效地獲得病原學(xué)信息，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診療的目的。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。