尹鴻潤 葉明? 吳陽 劉凱 潘化平 姚佳烽3)

1) (南京航空航天大學機電學院，南京 210016)

2) (南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院，南京 211100)

3) (南京市江寧醫(yī)院，醫(yī)工融合聯(lián)合實驗室，南京 211100)

基于電阻抗成像技術和生物阻抗譜技術，提出一種面向生物組織檢測的生物阻抗譜成像方法.該方法將目標區(qū)域可視化并精準識別目標種類，可用于肺癌早期檢測，協(xié)助臨床醫(yī)生對早期肺癌進行精準檢測，提高早期肺癌的治愈率.本文通過數(shù)值仿真的方法驗證生物阻抗譜成像方法在肺癌早期檢測中的可行性和有效性，仿真結果表明:1) 生物阻抗譜成像方法可以實現(xiàn)早期肺癌區(qū)域的可視化，并精確判別出早期肺癌種類;2)生物阻抗譜成像方法中阻抗譜的最佳采集模式是4 次循環(huán)采集，最佳分類器是Linear-SVM，5 折交叉驗證的平均分類準確率可以達到99.9%.為了驗證仿真結果，本文選取3 種具有不同電學特性的生物組織模擬癌變區(qū)域進行了檢測.實驗結果表明該方法可以對生物組織區(qū)域可視化，并判別出生物組織的種類.該方法可以兼顧電阻抗成像和生物阻抗譜方法的優(yōu)點，有望用于肺癌早期檢測.

1 引言

肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，也是發(fā)病率、死亡率最高的一種.據(jù)統(tǒng)計，肺癌5 年生存率為13%—15%，早期肺癌的治愈率可達60%—70%，少數(shù)可達80%以上，但早期診斷率僅15%[1-3].肺癌按組織形態(tài)分類，可以分為肺鱗癌、肺腺癌和小細胞癌，針對不同的肺癌，臨床上會采取相應的治療方法.如何能精確地檢測早期肺癌的發(fā)病位置及肺癌種類是提升臨床治愈率的關鍵.目前臨床上肺癌檢測技術主要有X 射線、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等.這些方法都是結構性成像方法，但在肺癌早期，人體呼吸系統(tǒng)往往只出現(xiàn)功能應變化，而器官結構并無明顯變化[4]，這些方法很難將早期癌變區(qū)域可視化.

生物電阻抗測量是一種利用生物組織與器官的電特性及其變化規(guī)律來分辨生物體是否病變的技術，其中，電阻抗成像(electrical impedance tomography，EIT)和生物阻抗譜 (biological impedance spectroscopy，BIS)是目前應用最廣泛的兩種生物阻抗檢測方法.EIT 技術[5，6]是向生物體注入安全的驅(qū)動電流，通過測量生物體體表的響應信息，重建生物體內(nèi)部的電導率變化圖像，已經(jīng)廣泛應用于肺功能檢測領域中.如Victorino 等[7]通過 EIT 方法監(jiān)測患者肺部空氣量的分布情況，有效地減少了由呼吸機引發(fā)的局部肺通氣不平衡等病癥.孫等[8]提出了一種基于結構、電導率先驗信息的Tikhonov正則化方法，提高了EIT 技術的空間分辨率，精確地識別出了肺癌組織的位置、大小，但無法識別早期肺癌的種類信息.高等[9]提出了一種通過EIT采集信息來判斷患者是否患有肺癌的方法，但該方法的識別準確率較低.近年來，智能算法的研究成為了EIT 重建算法的一個研究熱點，如葉明等[10]提出了一種基于U2-Net 模型的電阻抗成像方法，該方法可以獲得更高的空間分辨率，且具有良好的魯棒性.Wu 等[11]提出了一種改進的CNN 方法，并將該方法用于肺部EIT 電導率重建.相比于其他算法，該算法具有更高的空間分辨率，將有望應用于臨床肺功能成像.BIS 技術是向生物體注入安全的多頻激勵電流，以掃頻方式采集生物組織不同頻率下的阻抗信息，通過提取阻抗中有效的電學參數(shù)來定量分析生物組織的電學特性[12，13]，已經(jīng)廣泛應用于生物組織檢測的技術.如Lu 等[14]通過研究不同頻率下離體組織電特性，發(fā)現(xiàn)組織電阻抗實部和虛部具有不同且豐富的生理病理信息.Mahdavi等[15]通過掃描和分析從乳腺癌手術中切割下來的新鮮組織的阻抗信息，提出了一種新的乳腺病變病理評分的電學模型.Li 等[16]通過分析手術中人體肺組織阻抗譜實時測量數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患肺癌后肺部電導率將明顯高于正常肺，且不同肺癌電導率有所差異，這為BIS 的肺癌分類奠定了基礎.Chen 和Zhao[17]采用BIS 和模式識別的方法實現(xiàn)了對癌變肺組織與正常肺組織的識別，并得到了較好的結果.綜上，EIT 技術的優(yōu)勢在于對目標區(qū)域的可視化，進而識別出目標區(qū)域的位置、形狀、大小等信息;而BIS技術的優(yōu)勢在于對目標區(qū)域具體類別的判斷.

目前大多數(shù)學者普遍采用單一的EIT 技術或單一的BIS 技術對早期肺癌進行檢測，由于兩種技術自身存在的局限性，單一檢測方法很難同時將癌變區(qū)域可視化并精準識別出癌變的種類.因此，本研究在EIT 技術與BIS 技術的基礎上提出了生物阻抗譜成像(biological impedance spectroscopic tomography，BIST)方法，并通過數(shù)值仿真的方法在肺癌模型上對BIST 方法的可行性和最優(yōu)阻抗譜采集方式進行研究.根據(jù)仿真獲得的最佳BIST阻抗譜采集方式，在水槽模型中采用3 種具有不同電學特性的生物組織模擬不同肺癌組織進行了實驗驗證.仿真和實驗結果表明BIST 方法同時具有EIT 技術與BIS 技術的優(yōu)勢，可以對目標區(qū)域進行可視化，并精準識別出目標區(qū)域的種類信息，有望用于肺癌早期檢測.

2 數(shù)值分析方法與仿真

2.1 肺癌早期檢測的生物阻抗譜成像方法

EIT 技術[5，6]是一種新型醫(yī)學功能性成像方法，旨在通過表面電學測量來估計人體內(nèi)部的電導率分布.在肺功能成像領域已經(jīng)得到了廣泛應用，該技術是通過均勻分布在第4 和第5 肋骨間的16 個電極片采集胸腔邊界電壓數(shù)據(jù)，經(jīng)過一定的圖像重構算法就可以得到胸腔內(nèi)部的電導率分布圖像.該技術可以獲得病變區(qū)域的位置、形狀、大小等信息，但難以對病變區(qū)域進行定性分析.BIS技術[12，13]是一種利用生物組織的電阻抗特性提取相應病理信息的檢測技術，可通過貼在人體表面的電極采集人體的局部阻抗譜信息，再根據(jù)人體局部組織在不同頻率下反映出的阻抗特性，提取生理特性.由于生物阻抗譜的過程信息比較豐富，該技術可以用于生物組織的種類檢測，但很難對檢測對象進行可視化處理.

本研究結合了EIT 與BIS 優(yōu)點，提出了BIST方法，圖1 是早期肺癌的BIST 檢測原理圖.首先，BIST 方法通過均勻分布在第4 和第5 肋骨間的16 個電極采集EIT 邊界電壓數(shù)據(jù)，并重建出電導率分布圖，根據(jù)電導率分布圖可以獲得肺癌的位置、大小、形狀等具體信息;其次，采用16 個電極中選定的部分電極采集阻抗譜，通過對阻抗譜分析，可以獲得癌變區(qū)域的類別信息;最后，通過整合電導率分布圖像與阻抗譜中得到的信息，就將早期肺癌的位置、大小、形狀、種類等信息呈現(xiàn)在最終圖像中，完成肺癌早期檢測.

圖1 BIST 肺癌檢測原理圖Fig.1.Principles of BIST Lung Cancer Detection.

2.2 肺癌電學模型搭建

為研究BIST 方法在肺癌檢測中的可行性以及BIST 方法的最佳阻抗譜數(shù)據(jù)采集方式，根據(jù)肺癌分布的臨床經(jīng)驗建立了肺癌的仿真電學模型.根據(jù)臨床研究，肺癌主要分為肺鱗癌、肺腺癌、小細胞癌3 種，且一個患者同時患有兩種肺癌的可能性極低.為了簡化模型，本文只考慮在多個區(qū)域患同一種肺癌的情況.心臟的介電特性與肺組織、肺癌組織均不同[18]，且該區(qū)域在胸腔中占較大比例，因此，在電阻抗成像和阻抗譜分類過程中，都需要考慮該區(qū)域?qū)IST 結果帶來的影響.本文在前人研究[19]的基礎上建立了如圖1(a)所示的胸腔橫截面模型，該模型分別由心臟、左肺、右肺、兩個肺癌組織以及其他組織組成，這些區(qū)域均可根據(jù)各組織的介電特性、形狀以及尺寸等效成不同大小電阻、電容的并聯(lián)電路;在胸腔輪廓外側均勻分布16 個電極片，用于對胸腔模型進行BIST 檢測.為保證癌變區(qū)域的位置、大小、形狀的隨機性，本文在左、右肺內(nèi)采用兩條隨機位置、隨機大小、隨機形狀B 樣條曲線來模擬癌變區(qū)域的分布.

Gabriel 等[18]研究了人體組織及器官在10 Hz—20 GHz 頻率范圍內(nèi)的介電特性，根據(jù)測量數(shù)據(jù)建立阻抗譜分析模型和數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站，成為研究生物阻抗譜的重要參考標準.本文的仿真模型中的心臟、正常肺組織、以及其他組織區(qū)域的電導率均來自該數(shù)據(jù)庫.表1 列出了部分頻率下人體胸腔相關組織的電導率和相對介電常數(shù).根據(jù)相關研究[9]，肺癌組織的電導率、相對介電常數(shù)均大于正常肺組織，且不同類型肺癌組織也有不同的電學特征，肺鱗癌、肺腺癌、小細胞癌的電導率分別是正常肺組織的1.4—1.6 倍、1.8—2.0 倍、2.8—3.0 倍，相對介電常數(shù)分別是正常肺組織的1.3—1.5 倍、1.7—1.9 倍、2.3—2.5 倍.

表1 相關生物組織電學參數(shù)Table 1.Electrical parameters of the related biological tissue.

對于不同電學特性的目標物，目標物位置、形狀、大小等因素也會對阻抗譜數(shù)據(jù)造成影響，出現(xiàn)較嚴重的重疊現(xiàn)象[20]，從而對最終分類結果產(chǎn)生負面影響.為了盡可能地消除肺癌位置對分類結果的影響，本文在采集BIST 阻抗譜數(shù)據(jù)時采用了循環(huán)采集的方式，并且在阻抗譜數(shù)據(jù)分類時采用了模式識別的方法.常用的BIS 阻抗譜采集方式有相鄰電極循環(huán)采集(電極1 和電極2、電極2 和電極3、···、電極16 和電極1，共計循環(huán)采集16 次阻抗譜數(shù)據(jù))、相隔1 個電極循環(huán)采集(電極1 和電極3、電極3 和電極5、···、電極15 和電極1，共計循環(huán)采集8 次阻抗譜數(shù)據(jù))以及相隔3 個電極循環(huán)采集(電極4 和電極8、電極8 和電極12、···、電極16 和電極4，共計循環(huán)采集4 次阻抗譜數(shù)據(jù)).本文將通過仿真對以上3 種阻抗譜采集方式進行對比，并選取出最佳的采集方式用于實驗驗證.

3 實驗設備與方法

3.1 實驗設備

圖2 給出了BIST 設備原理圖，儀器設備包括阻抗分析儀(IM3570)、數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(Keysight 34980A)、矩陣開關模塊(34933A)、信號發(fā)生器(DG1032)、計算機和一個水槽模型.水槽模型是根據(jù)仿真模型中的胸腔輪廓形狀建立的，測量電極由16 個均勻分布的電極片組成，面積為A=8 mm×30 mm.首先，水槽模型通過矩陣開關連接到數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)和信號發(fā)生器上，用于采集水槽邊界電壓數(shù)據(jù).數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在完成采集后，將測量數(shù)據(jù)傳輸給上位機，進行后續(xù)處理并完成成像.其次，水槽模型通過矩陣開關連接到阻抗分析儀上，用于循環(huán)采集阻抗譜信息.阻抗分析儀采集到探頭發(fā)出的信號后，將測量數(shù)據(jù)傳輸給上位機，進行后續(xù)處理并完成分類.

圖2 實驗設備Fig.2.Experimental set-up.

3.2 實驗方法

本實驗采用3 種具有不同電學特征的生物組織來模擬肺癌區(qū)域，用樹脂模擬心臟區(qū)域進行實驗驗證.生物組織被分為3 組:1) 生物組織Ⅰ:黃瓜(σ1.8～1.9 S/m);2) 生物組織Ⅱ:山藥(σ1.6～1.7 S/m);3) 生物組織Ⅲ:胡蘿卜(σ2.3～2.4 S/m).根據(jù)前人研究，肺鱗癌、肺腺癌和小細胞癌之間電導率的差異為26.7%與55.6%[9]，而生物組織Ⅱ、生物組織Ⅰ和生物組織Ⅲ之間電導率的差異僅為12.5%與27.8%，實驗中選取的生物組織的電導率差異比真實肺癌組織小得多，將給分類工作帶來更大挑戰(zhàn).因此，若BIST 方法能將3 種生物組織可視化并分類，則該方法同樣可以用于肺癌的可視化及分類.

生物組織Ⅰ、生物組織Ⅱ和生物組織Ⅲ3 組均處理成正三棱柱、正四棱柱和圓柱體3 種形狀，每種形狀均設置有3 種尺寸，如圖2 中實驗模型所示，每組共計獲得 3×39個實驗模型.為模擬心臟對電阻抗檢測的影響，在水槽模型中引入了一個直徑30 mm、高35 mm 的樹脂材料的圓柱體，并將其放在一個固定位置，如圖3(b)所示.每次實驗將選取生物組織Ⅰ、生物組織Ⅱ、生物組織Ⅲ中的一組作為實驗對象，從該組的9 個實驗模型中任選兩個模型隨機放入水槽模型中作為肺癌實驗模型.為了降低采集過程中的接觸阻抗，本實驗的柔性電極采用沉金工藝制成，并且每次實驗前均用酒精擦拭以保證電極表面潔凈.在實驗過程中，先通過Keysight34980 A 與34933 A 采集實驗模型的邊界電壓數(shù)據(jù)，再通過仿真確定的最佳采集模式采集阻抗譜，最后對獲得數(shù)據(jù)進行處理，獲得BIST 檢測結果.

圖3 BIST 仿真結果 (a) 肺癌Nyquist 圖;(b)模式識別分類準確率Fig.3.BIST simulation results:(a) Nyquist diagram of lung cancer;(b) pattern recognition classification accuracy.

4 結果

4.1 數(shù)值仿真結果

采用一種改進的Tikhonov 正則化方法[8]來實現(xiàn)EIT 成像，該算法通過引入肺模型的結構和電導率等先驗信息，可以有效地提高EIT 成像的空間分辨率.圖3(a)給出了BIST 仿真結果，圖中上半部分給出了3 種肺癌的EIT 成像結果，上邊一行給出了3 個肺癌模型的真實電導率分布圖，下邊一行給出了對應的電導率重建結果，紅色代表癌變發(fā)生的區(qū)域，該區(qū)域是成像的感興趣區(qū)域，藍色為其他區(qū)域;圖中下半部分是3 個肺癌模型在電極16 和電極4 處采集的阻抗譜繪制的Nyquist 圖.從成像結果可以看出，基于先驗信息的Tikhonov正則化算法可以很好地重建出肺癌組織的位置、形狀信息;從Nyquist 圖可以看出，由于癌變區(qū)域位置、形狀等因素的影響，在部分頻段上阻抗譜略有區(qū)別，但整體仍出現(xiàn)了較嚴重的重疊現(xiàn)象，通過普通數(shù)據(jù)處理方法很難精準分辨出肺癌種類.

為了更好地通過阻抗譜分辨出肺癌的種類信息，分別采用支持向量機(SVM)[21]和AdaBoost[22，23]分類器通過仿真模型中獲得的阻抗譜對癌變區(qū)域分類.相比于傳統(tǒng)分類方法，模式識別方法可以提取數(shù)據(jù)中比原始數(shù)據(jù)本身更能提供信息的顯著參數(shù)，并且可以推斷底層有組織的類結構.本文將仿真組劃分為肺鱗癌、肺腺癌、小細胞癌3 組，每組分別生成400 個肺癌仿真模型，共計獲得 3×4001200個仿真模型.采用3 種采集方式分別采集1200 個仿真模型的阻抗譜信息，并記錄組別，每種采集方式將獲得1200 條阻抗譜數(shù)據(jù).在分類過程中，頻點越多就能越好地表達目標物特性，但頻點數(shù)增多，分類特征也同樣會增多，會對分類工作造成負面影響.因此為了盡可能全面地表達目標物特性，同時減小分類特征數(shù)量，本文從全頻段阻抗譜中提取了10 個感興趣頻點(0.1，1，5，10，100，200，300，400，1000，4000 kHz)的阻抗數(shù)據(jù)用于分類.由于實際采集中采用的設備均為高精度設備，且實驗前均會對采集模板做較好的屏蔽，并對采集儀器進行校準，因此，實驗過程中離群點發(fā)生概率較小.為模擬實際情況，本文隨機在每組阻抗譜數(shù)據(jù)的1—2 個頻點下引入信噪比為40 dB 的噪聲信號.由于阻抗實部虛部難以進行歸一化，本文將阻抗實部虛部轉(zhuǎn)化為易于歸一化的相位值，并將這10 個感興趣頻點下循環(huán)采集到的相位值作為分類特征，將肺癌種類作為分類標簽，分別采用Linear-SVM，RBF-SVM 和Ada-Boost 分類器對3 種采集模式獲得的阻抗譜進行分類.

圖3(b)給出了模式識別方法通過5 折交叉驗證求出的平均分類準確率，可以看出，4 次循環(huán)采集的分類準確率最高，這是由于4 次循環(huán)采集方式的電極跨度較大，可以更有效地覆蓋整個仿真區(qū)域;SVM 分類器的分類準確率要高于Ada-Boost 分類器，且Linear-SVM 的分類準確率高于RBF-SVM分類器.這是由于SVM 是通過最大化支持向量的間隔在特征空間中尋找最優(yōu)超平面進行分類的，該方法在小樣本分類問題中表現(xiàn)優(yōu)異.而Ada-boost是一種迭代算法，是通過將多個弱分類器集合起來，構成一個更強的最終分類器實現(xiàn)目標的分類，該方法對樣本量有較高要求.本文仿真模型中的總樣本量為1200 組，5 折驗證時，訓練集的樣本量為960 組，為小樣本分類問題，SVM 分類器更適用于本文仿真中分類問題.而由于本文中的分類問題是線性可分問題，線性核的表現(xiàn)好于高斯核，Linear-SVM 分類器的五折交叉驗證最高平均分類準確率達到了99.9%.

因此，BIST 方法可用于對癌變區(qū)域可視化，并對癌變區(qū)域精準分類;在癌變區(qū)域分類時，4 次循環(huán)采集是最佳阻抗譜采集模式，Linear-SVM 是最佳分類器.

4.2 實驗結果

根據(jù)仿真結果，阻抗譜數(shù)據(jù)采集模式選擇4 次循環(huán)采集，通過模式識別的方法將阻抗譜分類.因此，本文通過第3 節(jié)介紹的實驗方法，分別對生物組織Ⅰ、生物組織Ⅱ、生物組織Ⅲ進行了80 組獨立實驗，并采集其BIST 數(shù)據(jù)，共計獲得 3×80240組實驗數(shù)據(jù).在電導率重建時，仍采用基于先驗信息的Tikhonov 正則化算法[8].在阻抗譜分類時，在4 Hz—5 MHz 范圍內(nèi)選取了10 個頻點作為感興趣頻點，并提取其相位值作為分類特征，以生物組織種類作為分類標簽，分別輸入到3 種分類器中進行分類.圖4 分別給出了部分BIST 成像結果與3 種生物組織的5 折交叉驗證平均分類準確率.從電導率重建結果可以看出，通過采用基于先驗信息的Tikhonov 正則化算法，BIST 方法可以避免用于模擬心臟的圓柱形樹脂區(qū)域的影響，通過電導率重建可以將生物組織可視化，進而獲得水槽模型中生物組織的位置等信息.從5 折交叉驗證平均分類準確率可以看出，采用4 次循環(huán)采集方式時，3 種分類器的5 折交叉驗證平均分類準確率，與仿真結果相同，Linear-SVM 的表現(xiàn)好于其余兩種分類器，仍是最佳分類器.由于實驗模型的電導率分布比仿真模型簡單，且實驗過程中對外界噪聲做了較好的屏蔽，3 種生物組織的Linear-SVM 平均分類準確率均可以達到100%，這說明BIST 方法可以通過阻抗譜判別出目標物的種類.

圖4 BIST 實驗結果Fig.4.BIST experiment results.

因此，實驗結果表明，BIST 方法可以對目標生物組織進行可視化，并通過阻抗譜數(shù)據(jù)對其分類，且Linear-SVM 分類器仍是阻抗譜數(shù)據(jù)的最佳分類器，采用該分類器對4 次循環(huán)采集的阻抗譜數(shù)據(jù)分類時，3 種生物組織的五次交叉驗證平均分類準確率均可達到100%.

5 結論

本文提出了一種早期肺癌的BIST 檢測方法，根據(jù)臨床經(jīng)驗建立了肺癌電學模型，通過數(shù)值仿真的方法研究了該方法的可行性，并通過實驗進行驗證，得到了以下結論.

1) 仿真結果表明，BIST 方法可以通過邊界電壓數(shù)據(jù)將早期肺癌電學模型中的癌變區(qū)域可視化，并通過阻抗譜精準識別癌變種類.

2) 阻抗譜的最佳采集模式是4 次循環(huán)采集，最佳模式識別分類器是Linear-SVM，通過Linear-SVM 分類器對4 次循環(huán)采集的阻抗譜分類，5 折交叉驗證平均分類準確率可以達到99.9%.

3) 用BIST 方法檢測3 種生物組織進行實驗驗證，實驗結果與仿真結果一致，該方法可以完成對生物組織的可視化，并識別出生物組織的種類.通過Linear-SVM 分類器對4 次循環(huán)采集的阻抗譜分類，5 折交叉驗證平均分類準確率可以達到100%.

因此，BIST 方法可以兼顧EIT 技術和BIS 技術的優(yōu)點，將目標區(qū)域可視化，并判別出目標區(qū)域的種類，在實際肺癌早期檢測方面很有前景.