HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者抗病毒藥物的選擇

馮明洋，王 暉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 感染科，上海 200025

全球肝癌發(fā)病率呈上升趨勢，世界衛(wèi)生組織估計(jì)2030年將有超過100萬例患者死于肝癌[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)在原發(fā)性肝癌中約占90%[2]。在全球范圍內(nèi)，50%～70%的HCC歸因于HBV感染，其中大部分發(fā)生在東亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)[3]。由于肝癌起病隱匿，首次診斷時(shí)只有不到30%的患者適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。

HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療是延緩疾病進(jìn)展、防止HCC復(fù)發(fā)并延長總體生存期的重要環(huán)節(jié)。HCC復(fù)發(fā)分為早期(術(shù)后2年內(nèi))或晚期復(fù)發(fā)(術(shù)后2年后)。早期復(fù)發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，侵襲性腫瘤的血管浸潤導(dǎo)致肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝癌切除術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移。晚期復(fù)發(fā)多因肝硬化基礎(chǔ)上新發(fā)腫瘤所致。HBV DNA的活躍復(fù)制被認(rèn)為是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，抗HBV治療可延長HBV相關(guān)HCC患者的生存時(shí)間[5]。對(duì)HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行抗病毒治療的主要目標(biāo)是防止HBV再激活和降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這兩者都是潛在的影響肝癌治療后復(fù)發(fā)率和病死率的主要因素[3]。

我國近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[6]、《HBV/HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》[7]和《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[8]均強(qiáng)調(diào)了HBV相關(guān)HCC患者管理中抗病毒治療的重要性。因此，應(yīng)重視HBV相關(guān)HCC患者綜合管理中抗病毒藥物的合理應(yīng)用。本文就HBV相關(guān)HCC患者抗病毒藥物的選擇加以概述。

1 HBV相關(guān)HCC的發(fā)病機(jī)制

HCC的分子發(fā)病機(jī)制因不同的基因毒性損傷和病因而異。在慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝臟中，對(duì)持續(xù)性HBV感染的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致長期的炎癥和損傷，隨后肝細(xì)胞再生、纖維化和瘢痕形成。延長的纖維化反應(yīng)伴隨著局部缺氧、血管生成和組織結(jié)構(gòu)的扭曲，最終導(dǎo)致肝臟不可逆的結(jié)構(gòu)改變和失代償期肝硬化。在此過程中，HBV DNA不斷復(fù)制并整合到宿主基因組中，增加了代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和氧化損傷的共存，從而導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定以及細(xì)胞生長和凋亡耐受信號(hào)的失衡。這些都是CHB患者發(fā)生HCC的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)力[9]。

HBV作為一種DNA病毒，可以整合到宿主肝細(xì)胞DNA中誘導(dǎo)插入誘變，導(dǎo)致基因異常表達(dá)。插入誘變的最常見位點(diǎn)位于TERT啟動(dòng)子內(nèi)，導(dǎo)致端粒酶過度表達(dá)。端粒酶負(fù)責(zé)維持端粒長度，端粒酶的異位激活保護(hù)細(xì)胞免于衰老并促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外，HBV DNA可能導(dǎo)致隨機(jī)的遺傳和染色體損傷、染色體重排、細(xì)胞癌基因的激活和抑癌基因的失活，導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化和凋亡失調(diào)。高達(dá)70%的HBV插入可能發(fā)生在編碼對(duì)控制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、增殖和活力很重要的蛋白質(zhì)基因中。隨著肝細(xì)胞反復(fù)再生，HBV的X、pre-S和S基因可能越來越多地整合到宿主DNA中，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)HBV編碼蛋白的表達(dá)增加。病毒蛋白如HBV X蛋白可能使宿主對(duì)化學(xué)致癌物敏感或改變細(xì)胞癌基因(例如c-myc)，并通過作用于順式作用調(diào)節(jié)元件反式激活許多細(xì)胞啟動(dòng)子[10]。與HBV相關(guān)HCC的發(fā)生相關(guān)的宿主基因表達(dá)的改變也可能由表觀遺傳變化介導(dǎo)，包括異常DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄控制和非編碼RNA的差異表達(dá)等[11-13]。

2 抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)HCC患者預(yù)后的影響

HBV相關(guān)HCC患者主要死亡原因除腫瘤因素外，還與慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病等肝病終末期事件相關(guān)，而這些事件進(jìn)展與HBV復(fù)制密切相關(guān)。因此，HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療不僅有助于降低HCC治療后復(fù)發(fā)率，而且有助于保護(hù)肝功能，保障其他綜合治療效果，提高患者總體生存率。

越來越多的證據(jù)表明，抗病毒治療對(duì)預(yù)防HBV相關(guān)HCC患者根治性術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要[14]。2012年，吳春英團(tuán)隊(duì)[15]在JAMA上發(fā)表一項(xiàng)研究，比較HBV相關(guān)HCC患者根治性術(shù)后接受核苷(酸)類似物(NAs)治療與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。納入接受根治性手術(shù)治療的4569例HBV相關(guān)HCC患者，分為術(shù)后接受NAs治療組(n=518)和未接受NAs治療組(n=4051)。結(jié)果顯示，NAs可降低HBV相關(guān)HCC患者行根治性手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并改善患者存活率。筆者團(tuán)隊(duì)[16]于2016年研究了NAs治療對(duì)HBV相關(guān)HCC的影響。結(jié)果顯示，NAs可降低HBV相關(guān)HCC的嚴(yán)重程度，持續(xù)的NAs治療是HBV相關(guān)HCC患者生存期延長的重要因素。一項(xiàng)薈萃分析[17]研究了抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)肝癌患者根治性手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、肝衰竭相關(guān)病死率及總體病死率的影響。結(jié)果顯示，與未接受抗病毒治療患者相比，抗病毒治療可降低HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(41%)。

2013年，Yin等[18]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，評(píng)估了NAs治療對(duì)HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后結(jié)局的影響，與其同時(shí)發(fā)表的觀察數(shù)據(jù)一致，術(shù)后接受抗病毒治療的患者HCC復(fù)發(fā)和相關(guān)死亡顯著減少。并且，在HBV DNA水平高(≥104IU/mL)和水平低(<104IU/mL)的患者中都觀察到了這種影響。此后，相繼有較大樣本量的單中心RCT[19-22]再次證實(shí)了這些結(jié)果。一項(xiàng)包括15項(xiàng)研究的Meta分析[23]納入8060例患者，分析HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后NAs抗病毒對(duì)患者復(fù)發(fā)以及總體生存率的影響。提示與未采用NAs抗病毒治療患者相比，肝癌術(shù)后采用NAs治療1年復(fù)發(fā)率降低了59%和3年復(fù)發(fā)率降低了37%；，1年、3年和5年總生存率均顯著提高。NAs治療與射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)后HBV相關(guān)HCC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低也顯著相關(guān)。目前的證據(jù)表明，NAs抗病毒治療可以提高HBV相關(guān)HCC患者治愈性治療后的生存率并減少早期復(fù)發(fā)。預(yù)計(jì)未來會(huì)有更多高質(zhì)量的前瞻性試驗(yàn)。

上述研究表明，抗病毒治療可顯著提高HBV相關(guān)HCC患者根治性切除或系統(tǒng)性治療后的生存率。因此，國內(nèi)外各大指南也均推薦HBV相關(guān)肝癌患者手術(shù)或系統(tǒng)性治療前/后應(yīng)用NAs治療。

3 HBV相關(guān)HCC患者抗病毒藥物的選擇

NAs的應(yīng)用可能減少HCC復(fù)發(fā)；干擾素(IFN)類應(yīng)用并不降低無復(fù)發(fā)生存率，但可能增加患者總體生存率；對(duì)于可以切除病灶的HBV相關(guān)HCC患者，以IFN類為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以減少HCC復(fù)發(fā)率且提高生存率。在HCC手術(shù)切除、RFA治療、肝移植、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、放射治療、分子靶向治療、免疫治療以及 FOLFOX4方案系統(tǒng)化療等方法治療前后均需要給予抗病毒治療。

3.1 一線NAs抗病毒治療可使HBV相關(guān)HCC患者的獲益更大 一項(xiàng)納入607例根治性治療的HBV相關(guān)HCC患者的研究[24]，將患者分為未抗病毒組、非一線藥物抗病毒組(替比夫定、阿德福韋和拉米夫定)和一線藥物抗病毒組[恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯(TDF)]。結(jié)果顯示3組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)分別為29.4、25.1和88.2個(gè)月，一線藥物抗病毒組獲益度最高(P<0.001)。另一項(xiàng)研究[25]顯示ETV治療患者的總生存期、無失代償生存期和無復(fù)發(fā)生存期優(yōu)于拉米夫定治療患者，提示強(qiáng)效抗病毒藥物應(yīng)是HBV相關(guān)HCC患者的首選。另外，與其他抗病毒藥物和無抗病毒治療相比，具有高耐藥遺傳屏障的抗病毒藥物降低了HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在基線病毒載量高的患者中[24]。

3.2 TDF與ETV可較好地降低HCC復(fù)發(fā)率，富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)與TDF相似，可能發(fā)揮更好作用 韓國學(xué)者Choi等[26]開展了一項(xiàng)評(píng)估ETV與TDF對(duì)HBV相關(guān)HCC患者根治性手術(shù)治療后HCC復(fù)發(fā)及總體生存率影響的研究，最終納入1695例BCLC分級(jí)0或A級(jí)且術(shù)后接受ETV或TDF治療的患者。經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配(PSM)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明，TDF組較ETV組有更低的HCC復(fù)發(fā)率和病死/肝移植率，TDF是HBV相關(guān)HCC早期(HR=0.79;P=0.03)或晚期(HR=0.68;P=0.03)復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。多項(xiàng)研究結(jié)論均證實(shí)了這一結(jié)論。超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC患者在肝切除術(shù)后表現(xiàn)出很高的 HCC復(fù)發(fā)率。與ETV治療相比，TDF給藥顯著降低了HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[27]；與其他NAs相比，使用TDF進(jìn)行抗病毒治療對(duì)CHB相關(guān)肝癌患者的總生存期和無病生存期都有益處[28]。在HBV相關(guān)早期HCC接受根治性肝切除術(shù)的患者中，TDF治療與ETV相比，HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，尤其是晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29]。

但是也有研究[30]顯示ETV和TDF在治療HBV相關(guān)HCC后復(fù)發(fā)和死亡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于接受過治療性切除的HBV相關(guān)HCC，TDF治療顯示出更好的總生存期和更好的肝功能保護(hù)效果，但與ETV治療相比，HCC復(fù)發(fā)率無差異[31]。因此，TDF是否較ETV更顯著降低HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然需要更大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

ETV、TDF和TAF目前被推薦作為初治乙型肝炎患者的一線抗病毒治療藥物，具有相似的高抗病毒功效和低耐藥率。如果既往接受過拉米夫定治療，隨后應(yīng)用ETV有很大的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，TDF可能會(huì)影響腎功能并可能增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，而ETV則不然。因此，在腎功能受損或骨質(zhì)疏松情況下，建議將TDF替換為TAF。TDF與TAF同為替諾福韋(TFV)的前體物質(zhì)，其有效活性成分均為TFV。研究[32]表明TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，進(jìn)而可抑制IL-10產(chǎn)生和增加IL-12分泌，因此TFV可能具有一定的抗HCC作用。但是由于TAF上市較晚，目前缺乏HBV相關(guān)HCC患者服用TAF與ETV或者TDF的對(duì)比研究。

3.3 IFN是較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑，既具有抗病毒作用，又具有抗腫瘤作用 IFN除了可以直接抗病毒之外，還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖遷移和侵襲[33]，可以抑制血管生成，也可以縮小腫瘤體積，減小結(jié)節(jié)[34]。

一項(xiàng)Meta分析[35]顯示，與對(duì)照組相比，病灶<3 cm的HCC患者術(shù)后采用IFN進(jìn)行輔助治療，復(fù)發(fā)率下降50%(P=0.002)。另一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性分析[36]，包括6項(xiàng)研究，納入共1054例研究對(duì)象，與肝癌術(shù)后采用安慰劑相比，IFN輔助治療患者的肝癌復(fù)發(fā)率降低(RR=0.90)；尤其是TACE后(RR=0.80，P=0.04)以及TACE聯(lián)合切除術(shù)后(RR=0.87，P=0.02)復(fù)發(fā)率下降顯著。IFN輔助治療患者的病死率也顯著降低(RR=0.72，P=0.001)，且TACE后(RR=0.75，P=0.002)以及TACE聯(lián)合切除術(shù)后(RR=0.73，P=0.000)病死率均明顯下降。

228例HBV相關(guān)HCC患者經(jīng)手術(shù)切除病灶后，再序貫采用TACE(126例)或TACE聯(lián)合IFN(102例)，結(jié)果表明聯(lián)合組較單用TACE組總生存率明顯延長(P<0.05)；聯(lián)合組3年和5年的復(fù)發(fā)率亦顯著低于單用TACE組(P<0.05)[37]。Meta分析對(duì)HBV/HCV相關(guān)HCC患者輔助應(yīng)用PEG-IFN的效果進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN明顯提高3年和5年RFS(3年：HR=0.80，95%CI:0.64～0.99，P=0.04；5年：HR=0.82，95%CI：0.70～0.99，P=0.04);對(duì)于經(jīng)過根治性手術(shù)治療的患者，應(yīng)用PEG-IFN者5年總生存率明顯長于未應(yīng)用者(P=0.03)[38]。

樊嘉院士團(tuán)隊(duì)[39]在2022年發(fā)表了IFN改善糖代謝和免疫微環(huán)境的研究，發(fā)現(xiàn)IFNα與抗PD-1免疫聯(lián)合用藥后CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)顯著增加，不可切除HCC患者對(duì)基于IFNα的抗PD-1免疫聯(lián)合治療臨床應(yīng)答顯著。欽綸秀團(tuán)隊(duì)[40]研究發(fā)現(xiàn)PD-1阻斷聯(lián)合IFNα對(duì)HCC具有協(xié)同作用，PEG-IFNα除了啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)本身之外，還可以產(chǎn)生有利于PD-1阻斷的微環(huán)境。

IFNα可通過抑制血管生成、增強(qiáng)腫瘤的免疫原性、對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞，從而可抗多種類型的腫瘤。盡管肝癌根治術(shù)是HCC患者首選的有效治療方法,但根治術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率仍很高,3年復(fù)發(fā)率為50%～70%。IFN治療可降低乙型肝炎相關(guān)HCC患者TACE后復(fù)發(fā)率,并提高其生存率。Qu等[41]研究也表明,乙型肝炎相關(guān)HCC患者術(shù)后接受IFN治療可降低復(fù)發(fā)率,并提高生存率。

3.4 NAs聯(lián)用IFN，可能有助于提高總生存率或降低HCC復(fù)發(fā) 一項(xiàng)前瞻性研究[42]結(jié)果表明，手術(shù)切除/RFA術(shù)后即刻應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合ETV(早期聯(lián)合用藥組)2年和8年無復(fù)發(fā)生存率以及8年總生存率顯著高于1年后聯(lián)合治療(晚期聯(lián)合用藥組)或單用NAs(單一治療組)(P值均<0.05)。同時(shí)，治療48周后，早期聯(lián)合治療組的HBsAg基線水平降低>1500 IU/mL的患者比例顯著高于NAs單一治療組和晚期聯(lián)合治療組(P值均<0.05)。多變量分析顯示，早期聯(lián)合治療、治療48周后HBsAg降低>1500 IU/mL與病死率和疾病復(fù)發(fā)率降低相關(guān)。與單獨(dú)的NAs相比，PEG-IFNα-2a和NAs序貫治療為提高患者的5年生存率以及2年或5年復(fù)發(fā)率提供了更有效的策略[43]。

綜上所述，HBV相關(guān)HCC患者只要HBsAg陽性，無論HBV DNA是否可檢測出，均應(yīng)立即給予一線NAs抗病毒治療。同時(shí)，在治療過程中每3～6個(gè)月監(jiān)測隨訪，必要時(shí)進(jìn)行HBV DNA高敏檢測，若出現(xiàn)低病毒血癥，及時(shí)調(diào)整治療方案。此外，無PEG-IFNα應(yīng)用禁忌證的患者，術(shù)后可應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合NAs治療。

4 小結(jié)

HBV復(fù)制是HCC復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)用NAs抗病毒藥物是直接且安全性良好的重要基礎(chǔ)治療?？共《局委熌軌蝻@著改善HBV相關(guān)HCC患者的疾病進(jìn)展和治療結(jié)局，降低HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存。因此，在根治性或系統(tǒng)性治療進(jìn)行前后均需要給予全程抗病毒治療。HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性，建議盡早應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療，有條件的患者還可聯(lián)合PEG-IFNα治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮明洋負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)、分析資料、撰寫文章；王暉負(fù)責(zé)確定寫作思路、指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。