巨噬細(xì)胞極化在非腫瘤性肝臟疾病中的作用機(jī)制及其靶向治療

陳瑋鈺，覃小賓，樂瀅玉，王 涵，隆曉榮，毛德文

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝病科，南寧 530023

肝臟是人體內(nèi)維持正常生命活動(dòng)的重要器官，具有強(qiáng)大的先天免疫力，以抵抗來自外界或胃腸道的病原體。藥物損傷、病毒感染、過量飲酒等多種致病因素在很大程度上影響著肝臟的正常生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致組織炎癥壞死、彌漫性纖維化增生、再生結(jié)節(jié)形成等病理改變[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，全球每年約有200萬人死于肝病，占所有病死人數(shù)的3.5%，且上述兩項(xiàng)數(shù)據(jù)仍呈現(xiàn)上升趨勢。深入闡明非腫瘤性肝病的發(fā)病機(jī)制，探索潛在診斷和治療的新靶標(biāo)以阻斷肝病癌變的進(jìn)程，意義不容小覷。

巨噬細(xì)胞是人類天然免疫體系的一個(gè)重要部分，在肝臟免疫防御、組織重塑及動(dòng)態(tài)平衡維持方面具有不可或缺的意義。未成熟巨噬細(xì)胞在內(nèi)外環(huán)境改變的刺激下分化為不同的表型，表現(xiàn)出的特征和作用多種多樣，從而在機(jī)體生理和病理活動(dòng)中發(fā)揮不同的功能，這一過程稱為巨噬細(xì)胞極化(macrophage polarization，MPP)[3]。研究[4-5]表明，MPP具有改善脂肪變性和炎癥損傷、抑制腫瘤微環(huán)境等作用，能夠阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝臟病變。然而，目前研究報(bào)道多集中在MPP的作用機(jī)制及其對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響[6-7]，肝臟中巨噬細(xì)胞的來源、MPP的過程及其對不同類型非腫瘤性肝病的影響仍有待進(jìn)一步論述。本文就MPP與病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝纖維化等非腫瘤性肝病診療相關(guān)的最新研究進(jìn)行總結(jié)和討論，以期為研究調(diào)節(jié)MPP靶向治療非腫瘤性肝臟疾病提供理論依據(jù)。

1 肝巨噬細(xì)胞的來源

巨噬細(xì)胞是人體內(nèi)最豐富的免疫細(xì)胞，約占人體巨噬細(xì)胞總數(shù)的90%[8]，具有異質(zhì)性、高可塑性和極化特性。肝巨噬細(xì)胞由常駐的Kupffer細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞組成。Kupffer細(xì)胞起源于卵黃囊的紅髓祖細(xì)胞，廣泛存在于肝血竇中，具有清除病原體、調(diào)節(jié)鐵代謝等作用[9]，在維持肝代謝的動(dòng)態(tài)平衡中占主導(dǎo)地位，同時(shí)發(fā)揮著前哨作用。當(dāng)肝臟受到損傷形成病變時(shí)，Kupffer細(xì)胞接收到體內(nèi)平衡紊亂的信號(hào)后，一方面分化為不同的表型，產(chǎn)生促炎因子或抗炎因子，以促進(jìn)或拮抗炎癥反應(yīng)；另一方面，Kupffer細(xì)胞通過釋放趨化因子，將骨髓、腹膜腔和脾臟中大量的巨噬細(xì)胞招募至肝臟中分化成單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞[10]，這些細(xì)胞具有與Kupffer細(xì)胞相似的高可塑性和異質(zhì)性，共同參與肝臟疾病中的多種過程，如炎癥損傷加重或消退、促進(jìn)或抑制腫瘤進(jìn)展等。

巨噬細(xì)胞是急慢性肝損傷和修復(fù)過程的重要參與者，對維持肝穩(wěn)態(tài)起到至關(guān)重要的作用，但在肝臟內(nèi)細(xì)菌感染過程中發(fā)揮協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)作用后即出現(xiàn)死亡，因此巨噬細(xì)胞死亡代表著體內(nèi)細(xì)菌清除和炎癥反應(yīng)消退。值得注意的是，當(dāng)前研究[11-12]中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象在無菌性肝病中的可信度卻存在較大的爭議。

2 MPP及其生物學(xué)特性

MPP作為肝臟疾病發(fā)病過程中的一個(gè)中間環(huán)節(jié)，在病原體、炎癥反應(yīng)等信號(hào)的刺激下被激活，產(chǎn)生不同的表型，進(jìn)而通過作用于多個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮功能。MPP的表型可分為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞和交替激活的M2型巨噬細(xì)胞。兩種表型在肝病的進(jìn)展中發(fā)揮著相反的調(diào)節(jié)作用[13]，前者主要被IFNγ、脂多糖、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)等誘導(dǎo)，分泌許多促炎細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，發(fā)揮促炎、清除病原體和抗腫瘤等作用；后者主要由IL-4和IL-13誘導(dǎo)而來，釋放IL-10、TGFβ和精氨酸酶1等抗炎細(xì)胞因子，發(fā)揮抗炎、促進(jìn)組織重塑和加速腫瘤形成等作用。M1、M2型巨噬細(xì)胞在特定環(huán)境中可以相互轉(zhuǎn)換。此外，Erbel等[14]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與M1、M2型巨噬細(xì)胞具有不同形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)模式和生物學(xué)功能的M4型巨噬細(xì)胞，該細(xì)胞是巨噬細(xì)胞分化的最后階段，通過依賴性調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶7和鈣結(jié)合蛋白S100A8的共表達(dá)，能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化病變的風(fēng)險(xiǎn)。

MPP與各種肝臟疾病、肺系疾病及癌癥密切相關(guān)，深入了解MPP的作用機(jī)制，并通過轉(zhuǎn)換MPP的生物學(xué)狀態(tài)從而調(diào)控疾病的炎癥反應(yīng)或抑制腫瘤進(jìn)展具有重要的臨床意義，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)?；仡檱鴥?nèi)外近3年對MPP相關(guān)信號(hào)通路的研究，主要涉及TLR/NF-κB、JAK/STAT、TGFβ/Smads、Notch、PPARγ、微小RNA(microRNA，miRNA)、Wnt/β-catenin、JNK/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、Caspases等信號(hào)通路[3,15-18]，一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路的共同參與是MPP在肝臟非腫瘤性疾病中發(fā)揮多層次、多方位調(diào)控作用的重要因素。

3 MPP與非腫瘤性肝臟疾病的相關(guān)性

3.1 MPP與HBV感染 肝炎病毒感染提高了慢性肝炎形成的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。在我國，HBV感染是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的首要病因[19]。然而，目前臨床上除丙型肝炎可治愈外，其余病毒性肝炎的治療主要是通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的功能以降低病毒的復(fù)制率[20]。巨噬細(xì)胞在清除病原體和抗病毒的過程中起著關(guān)鍵作用。

HBV感染相關(guān)肝損傷與CD8+T淋巴細(xì)胞殺傷感染的肝細(xì)胞有關(guān)，并且CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒能力受到肝臟T淋巴細(xì)胞的調(diào)控[20]。Yi等[21]研究發(fā)現(xiàn)HBcAg通過激活TLR2/NF-κB信號(hào)通路，顯著抑制M2極化分子的表達(dá)，并促進(jìn)了IL-6和TNFα等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而下調(diào)肝臟T淋巴細(xì)胞的免疫抑制活性，增強(qiáng)CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒作用。此外，HBV編碼的miRNA在巨噬細(xì)胞極化中的作用也逐漸受到重視，Zhao等[22]研究證實(shí)，HBV編碼的miRNA-3可以促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，發(fā)揮抗HBV的作用，其機(jī)制可能是作用于細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子5(sup-pressor of cytokine signaling 5，SoCs5)的低表達(dá)，而SoCs5是JAK/STAT信號(hào)的正反饋抑制因子，從而抑制該信號(hào)通路以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)換；同時(shí)，外泌體中的miRNA-3也促進(jìn)了M1型巨噬細(xì)胞的極化，以上2個(gè)層面的綜合作用使肝臟清除病原體的能力得以加強(qiáng)。但最新研究[23-24]卻提出了不同的觀點(diǎn)，MPP能夠在HBV誘導(dǎo)的免疫損傷和肝臟病理學(xué)中發(fā)揮治療作用，關(guān)鍵在于HBsAg和HBeAg的分泌有助于MPP從M1向M2表型極化發(fā)展，其作用機(jī)制是HBsAg和HBeAg通過上調(diào)去乙?；?(sirtuins 1，SIRT1)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Notch1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的去乙?；瑢?dǎo)致Akt磷酸化增加和巨噬細(xì)胞中NF-κB核轉(zhuǎn)位減少，抑制肝臟中M1表型表達(dá)的同時(shí)增加M2標(biāo)志物，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)促炎因子與抗炎因子的比例下調(diào)，實(shí)現(xiàn)靶向巨噬細(xì)胞中SIRT1/Notch1通路對HBV的免疫治療。

乙型肝炎疫苗接種是預(yù)防和控制慢性乙型肝炎的重要手段，當(dāng)今治療聚焦在如何消除或滅活病毒感染肝細(xì)胞中的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，cccDNA在肝細(xì)胞核中的持續(xù)存在是HBV在患者體內(nèi)長期潛伏的主要原因[20]。HBV感染所致的肝細(xì)胞損傷主要通過參與病毒抗原的免疫反應(yīng)所介導(dǎo)，而干預(yù)MPP的不同狀態(tài)是調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫微環(huán)境的關(guān)鍵手段。雖然目前對于HBV調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能的分子機(jī)制存在不同的觀點(diǎn)，但這也為慢性乙型肝炎免疫新療法的研發(fā)提出了重要的思路，以有效干預(yù)cccDNA的形成和活性，從而治愈HBV感染。

3.2 MPP與ALD ALD是指乙醇在肝代謝過程中直接或間接誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，其特征是進(jìn)行性肝脂肪堆積與變性、肝纖維化甚至肝硬化，占全球酒精相關(guān)性死亡病因的25%[25]。酒精攝入不僅會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，還會(huì)引起細(xì)菌過度生長，增加腸道通透性使內(nèi)毒素從腸道轉(zhuǎn)移至肝臟，從而激活肝臟中的免疫反應(yīng)。當(dāng)ALD發(fā)生時(shí)，以Kupffer細(xì)胞為主的巨噬細(xì)胞將根據(jù)肝微環(huán)境極化為M1型或M2型，對抗乙醇誘導(dǎo)的正常肝細(xì)胞凋亡和脂肪變性。

Pan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在ALD小鼠模型中，前列環(huán)素合酶通過JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1向M2表型極化，同時(shí)增強(qiáng)了IL-6的表達(dá)。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，但其可以通過抑制STAT1的激活起到抗凋亡、保肝護(hù)肝的作用。同樣的，Luo等[26]研究發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞中TLR2的低表達(dá)和TLR3的高表達(dá)可激活STAT3，進(jìn)一步誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1向M2表型轉(zhuǎn)換，減輕ALD。此外，在乙醇刺激下，肝臟中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出對脂多糖更高的敏感性，從而分泌更多的促炎細(xì)胞因子，并使參與M1/M2超極化的miRNA在ALD中聚集并協(xié)調(diào)表達(dá)，其中細(xì)胞外囊泡中的miRNA-27a誘導(dǎo)未成熟的巨噬細(xì)胞向M2表型極化，減輕酒精性肝損傷[27]。在另一項(xiàng)乙醇誘導(dǎo)的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)[28]中發(fā)現(xiàn)，腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)樣蛋白1作為巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在過表達(dá)條件下會(huì)阻斷糖酵解途徑從而顯著抑制M1型極化，減輕炎癥反應(yīng)的程度。因此，ALD的發(fā)病機(jī)制與MPP密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞的M2型極化可能更有利于對ALD的治療。

迄今為止，ALD相關(guān)研究盡管在控制肝損傷方面取得一定的進(jìn)展，但依然沒有確切的預(yù)防性治療手段。近期一項(xiàng)研究[29]表明，在ALD小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，隨著肝臟中Kupffer細(xì)胞的耗竭，高豐度的細(xì)胞毒性神經(jīng)酰胺和游離膽固醇可加劇肝內(nèi)脂質(zhì)積累和脂肪變性的程度，提示Kupffer細(xì)胞對ALD相關(guān)肝損傷具有一定的修復(fù)和保護(hù)作用。Patel等[30]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和益生菌可有效改善乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞的極化。因此，針對ALD早期有效的治療，可從平衡肝臟中Kupffer細(xì)胞水平和干預(yù)巨噬細(xì)胞向M2型極化兩方面入手。

3.3 MPP與NAFLD 肝臟的先天免疫機(jī)制是NAFLD中炎性反應(yīng)及其他病理表現(xiàn)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[31]。Yoshii等[32]在NAFLD的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，脂肪堆積引發(fā)了巨噬細(xì)胞在肝內(nèi)聚集，在早期階段分化的M2型巨噬細(xì)胞增多，而晚期則促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化。這一發(fā)現(xiàn)為探索巨噬細(xì)胞在NAFLD中的作用提供了一定啟示，可能通過調(diào)節(jié)MPP控制疾病的進(jìn)展。

MPP在NAFLD中發(fā)揮作用需涉及多個(gè)信號(hào)通路的共同調(diào)節(jié)，靶向調(diào)節(jié)MPP可能是一個(gè)潛在的治療策略。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD較為嚴(yán)重的階段，此時(shí)肝細(xì)胞發(fā)生了以脂肪變性為基礎(chǔ)的全身性促炎反應(yīng)。肝臟中M1型巨噬細(xì)胞的浸潤和促炎細(xì)胞因子分泌的增加可激活TNF樣配體1畸變的過表達(dá)，加重肝內(nèi)的炎癥損傷和細(xì)胞凋亡[4]。另有研究[33]證實(shí)，與高脂飲食喂養(yǎng)下的正常小鼠相比，肝細(xì)胞特異性X-box結(jié)合蛋白-1基因敲除小鼠通過增加M2型巨噬細(xì)胞的極化，減少促炎細(xì)胞因子的分泌，可降低體內(nèi)脂質(zhì)積累的程度以治療NASH；X-box結(jié)合蛋白-1抑制劑可降低TGFβ1的表達(dá)，從而阻斷肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化，以預(yù)防肝纖維化的發(fā)生。

目前尚無獲批的NAFLD藥物上市，仍需進(jìn)一步的研究與臨床論證。Sun等[31]研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可能具有預(yù)防NAFLD病理進(jìn)展的治療潛力，其作用機(jī)制是通過上調(diào)Nr4A1的表達(dá)以促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化。值得注意的是，近期一項(xiàng)研究[34]發(fā)現(xiàn)，澤瀉提取物可通過激活肝脂聯(lián)素和法尼醇X受體通路顯著抑制肝組織中巨噬細(xì)胞的內(nèi)流，減少炎性細(xì)胞因子的分泌，并下調(diào)促纖維化基因的表達(dá)，進(jìn)而改善高脂飲食導(dǎo)致的NASH。由此可見，NAFLD的治療研究可在調(diào)整患者飲食架構(gòu)的基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮天然植物(特別是中草藥)多靶點(diǎn)、多途徑的獨(dú)特優(yōu)勢，進(jìn)一步挖掘其中的有效成分和藥理作用。

3.4 MPP與肝纖維化 肝纖維化是指由各種病原體引起肝內(nèi)結(jié)締組織彌漫性增生，導(dǎo)致纖維性瘢痕形成的病理過程。肝纖維化的本質(zhì)是肝臟對慢性損傷反復(fù)病理修復(fù)的結(jié)果，其主要病理特征是HSC的激活導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。肝內(nèi)巨噬細(xì)胞對HSC的調(diào)節(jié)具有雙重作用，一方面可以持續(xù)激活HSC加重肝纖維化程度，另一方面還能夠促進(jìn)HSC凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解以逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展[35]。

MPP調(diào)節(jié)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素繁多。近期一項(xiàng)分別由日本血吸蟲和CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[36]引起了廣泛關(guān)注，研究表明，M1和M2型巨噬細(xì)胞均參與了肝纖維化的每一個(gè)階段，在日本血吸蟲感染模型中，極化的M2型巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位；而在CCl4誘導(dǎo)模型中，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)揮著更為關(guān)鍵的作用。因此，干預(yù)巨噬細(xì)胞的極化方向可能與肝內(nèi)微環(huán)境中細(xì)胞因子的改變密切相關(guān)，其中具體的作用機(jī)制尚未完全清晰。最新研究[37]顯示，多房棘球絳蟲在感染過程中，通過激活RhoA-MAPK信號(hào)途徑，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型極化，加速HSC活化并維持該狀態(tài)，從而引起肝纖維化。相反，另一項(xiàng)研究[38]發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素樣蛋白1基于巨噬細(xì)胞內(nèi)丙酮酸激酶M2的重編程功能，通過促進(jìn)M2-型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2，PKM2)磷酸化和核轉(zhuǎn)位，減弱PKM2的泛素化，增強(qiáng)PKM2的依賴性糖酵解，從而誘導(dǎo)M1型極化，肝內(nèi)增加的中性粒細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子使肝纖維化的程度不斷加重。綜上所述，MPP在這些研究中截然不同的極化方向看似方枘圓鑿，實(shí)則反映的是MPP在不同肝纖維化致病因素和病理階段中發(fā)病過程和作用機(jī)制的差異。因此，在針對肝纖維化的治療可以根據(jù)不同的發(fā)病因素調(diào)節(jié)MPP表型的轉(zhuǎn)換，發(fā)揮與病因相適應(yīng)的干預(yù)功能，但這一假設(shè)仍需更多的研究數(shù)據(jù)加以佐證。

目前，M1和M2型巨噬細(xì)胞均可能是肝纖維化呈現(xiàn)惡化趨勢的重要原因，靶向MPP調(diào)控肝臟免疫穩(wěn)態(tài)是肝纖維化的一種潛在治療策略。Liu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，源于天然海洋資源的殼寡糖具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和護(hù)肝作用，可以通過JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)免疫效應(yīng)，同時(shí)抑制Kupffer細(xì)胞的M1和M2表型極化以趨于MPP平衡，殼寡糖的免疫雙重調(diào)節(jié)作用在減輕肝損傷并減少膠原沉積的過程中扮演了重要的角色。因此，肝纖維化作為一個(gè)可逆的過程，MPP對于緩解炎癥和組織修復(fù)是必不可少的，肝內(nèi)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的平衡紊亂與纖維化形成密切相關(guān)，在不同肝內(nèi)微環(huán)境衍生的刺激下免疫調(diào)節(jié)MPP的平衡以減少HSC的活化是抗纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.5 MPP與其他非腫瘤性肝病 隨著MPP作用于HBV感染、ALD、NAFLD、肝纖維化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均取得了越來越可觀的療效，眾多國內(nèi)外學(xué)者逐漸關(guān)注到MPP在治療自身免疫性肝病、肝衰竭等其他非腫瘤性肝病中廣闊的研究前景。

自身免疫性肝病是一種與異常免疫刺激相關(guān)的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎及其重疊綜合征。其中，AIH以肝實(shí)質(zhì)破壞和慢性肝纖維化形成為主要特征，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝衰竭。Li等[40]研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者肝內(nèi)Jagged1-Notch信號(hào)通路的表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M1型極化，造成肝祖細(xì)胞異常擴(kuò)增，惡性串?dāng)_肝內(nèi)正常細(xì)胞的有效再生。另有研究[41]證實(shí)，膽管細(xì)胞來源的外泌體lncRNA H19可通過CCL-2/CCR-2信號(hào)通路促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化，加劇PBC患者的肝內(nèi)炎癥反應(yīng)。相反，在刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的AIH小鼠實(shí)驗(yàn)[42-43]中，脾切除和IL-34均可通過驅(qū)動(dòng)M2型巨噬細(xì)胞的極化，明顯抑制肝臟炎癥和肝纖維化的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)對肝臟的免疫保護(hù)。另有研究[44]表明，EZH2作為MPP和自身免疫炎癥的共同調(diào)節(jié)因子，在介導(dǎo)H3K27me3過表達(dá)以誘導(dǎo)肝內(nèi)巨噬細(xì)胞從M2表型向M1表型轉(zhuǎn)換的過程中起到關(guān)鍵作用，加快AIH的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，EZH2抑制劑能夠促進(jìn)AIH中Kupffer細(xì)胞的M2表型極化標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，且M1標(biāo)志物的表達(dá)水平明顯下降，可作為防治AIH的新型靶點(diǎn)。由此可見，MPP在自身免疫性肝病中的作用值得重視，當(dāng)前研究結(jié)果表明M1型巨噬細(xì)胞的增加可能加重自身免疫性肝病及其炎癥反應(yīng)，而M2型巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，有利于減輕自身免疫性肝病的發(fā)展。

肝衰竭是所有慢性肝病的終末階段，此時(shí)肝功能處于失代償?shù)臓顟B(tài)，與肝臟相維系的解毒、合成、代謝、免疫等功能全面崩潰，屬于肝臟疾病的急危重癥。近期一項(xiàng)對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的臨床研究[45]結(jié)果表明，當(dāng)HBV相關(guān)肝病發(fā)展至肝衰竭階段時(shí)，肝內(nèi)與免疫麻痹相關(guān)的氯離子細(xì)胞內(nèi)通道3顯著減少，進(jìn)而通過抑制NF-κB信號(hào)通路使MPP從經(jīng)典激活變?yōu)榻惶婕せ睿龆嗟腗2表型巨噬細(xì)胞與HSC相互作用刺激膠原蛋白形成，造成患者不良預(yù)后的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

MPP在許多非腫瘤性肝臟疾病的免疫應(yīng)答和炎癥調(diào)控等生理過程中扮演著重要角色。不同的肝臟疾病誘發(fā)肝內(nèi)微環(huán)境紊亂，刺激MPP為功能互為拮抗的M1和M2表型，其中M1表型作用偏向于清除病原體和抑制腫瘤進(jìn)展，而M2表型在抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)方面更具優(yōu)勢。值得注意的是，雖然MPP作用于各種非腫瘤性肝病的干預(yù)機(jī)制不盡相同，但均可產(chǎn)生較好的保肝護(hù)肝作用，提示其在預(yù)防和治療肝臟疾病中具有深遠(yuǎn)的開發(fā)利用價(jià)值。然而，MPP在肝硬化、藥物性肝損傷和肝缺血再灌注損傷等肝臟疾病中表達(dá)機(jī)制的相關(guān)研究卻鮮有報(bào)道，故尚需對該領(lǐng)域進(jìn)一步深入研討。

MPP作用于各種非腫瘤性肝病的過程中，受到巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的差異性、發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、調(diào)控通路的多樣性及M1/M2表型的關(guān)聯(lián)性等因素的影響，當(dāng)前該領(lǐng)域的研究主要存在兩方面亟需解決的問題：一是相關(guān)研究多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為主，缺乏多中心大樣本的臨床隊(duì)列研究以評(píng)估實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和適當(dāng)?shù)母深A(yù)時(shí)機(jī)；二是目前研究多集中在MPP的M1/M2表型及其轉(zhuǎn)換方式上，對其他表型作用于肝臟疾病的相關(guān)研究較缺乏，鑒別更多巨噬細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)機(jī)制和特定靶點(diǎn)仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究[46]顯示，系統(tǒng)性免疫失衡誘發(fā)了對肝臟的首次打擊，提出了以解毒化瘀溫陽法為技術(shù)核心的肝衰竭免疫平衡重建的中醫(yī)藥臨床防治方案，在控制患者的病死率方面取得了跨越性進(jìn)展。MPP作為免疫機(jī)制的一種靶向治療手段，在肝衰竭的免疫炎癥中是否發(fā)揮作用？潛在的作用機(jī)制如何？中醫(yī)藥的藥理作用是什么？上述問題或可為預(yù)防非腫瘤性肝病的發(fā)生發(fā)展提供新的研究思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：毛德文、陳瑋鈺負(fù)責(zé)研究選題并擬定寫作思路；覃小賓、樂瀅玉負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架；王涵、隆曉榮負(fù)責(zé)收集、整理文獻(xiàn)材料；毛德文、陳瑋鈺負(fù)責(zé)文章撰寫和指導(dǎo)修改。