基于腸道菌群探討2型糖尿病之“濁毒”病機

萬小露 葉倩樺 方馨薇 彭良岳 唐奇志

基金項目： 廣東省中醫(yī)藥局科研項目(20201053)

作者單位： 510400 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科[萬小露(碩士研究生)、葉倩樺(碩士研究生)、方馨薇(碩士研究生)、彭良岳、唐奇志]

作者簡介： 萬小露 (1994- )，2019級在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌科疾病。 E-mail:wanxiaolu33@foxmail.com

通信作者: 唐奇志(1970- )，碩士,主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌科疾病。 E-mail:nhzyytang@126.com

糖尿病是以血糖升高為主的慢性代謝性疾病，其發(fā)病率不斷上升并趨于年輕化。2017年，全世界約有4.25億糖尿病患者，據(jù)估計，到2045年糖尿病患者人數(shù)將增加到7億[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的病因及發(fā)病機制極為復(fù)雜，至今尚未完全闡明。近年研究表明，T2DM患者普遍存在腸道菌群失衡，腸道菌群失衡在T2DM發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。糖尿病在中醫(yī)屬“消渴”范疇，歷代認為其基本病機是陰虛燥熱，但隨著現(xiàn)代高熱量飲食和缺乏運動等生活習(xí)慣的改變，機體易出現(xiàn)脾胃濁邪壅滯，致濁毒內(nèi)蘊之消渴病。如今，“濁毒”理論的提出更符合現(xiàn)代消渴病的病機。筆者發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代腸道菌群的研究與2型糖尿病的 “濁毒”病機密切相關(guān)，為中醫(yī)從濁毒論治2型糖尿病提供新的途徑。本文以腸道微生態(tài)為切入點，探討2型糖尿病的“濁毒”病機。

1 腸道菌群失衡影響T2DM發(fā)生發(fā)展的機制

人體的腸道有著數(shù)以億計的菌群微生物，這些微生物參與機體營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝，并與腸粘膜屏障的形成和機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[2]。大量研究表明[3-4]，T2DM患者和健康人群的腸道菌群在組成和豐度上都存在差異。與T2DM相關(guān)核心菌群主要集中在厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門以及雙歧桿菌，T2DM患者腸道微生物群的主要改變包括厚壁菌的數(shù)量顯著降低，擬桿菌和變形菌顯著增加。這些腸道菌群的改變會通過多條途徑影響宿主的能量代謝，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

1.1 腸道菌群失衡會影響短鏈脂肪酸的含量，造成宿主的能量代謝紊亂和胰島素抵抗

短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)是膳食纖維經(jīng)腸道菌群代謝后的產(chǎn)物，其主要成分有乙酸、丙酸和丁酸等。丁酸是腸上皮細胞的重要能源，可以改善機體血糖水平，促進腸粘膜細胞的修復(fù)，減少炎癥因子和腸上皮細胞腫瘤因子的產(chǎn)生。研究表明與正常人相比，T2DM患者的腸道中產(chǎn)生丁酸鹽的菌群豐度明顯降低，腸道丁酸含量與T2DM發(fā)生密切相關(guān)[5]。若腸道中的丁酸含量降低會導(dǎo)致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，腸絨毛膜生長緩慢，使腸道屏障功能減弱。而乙酸和丙酸主要是肝糖異生和脂肪生成的底物，二者含量上升會引起IR[6]。另外SCFAs還可以通過與腸粘膜上的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，促進腸粘膜細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和胃腸激素肽YY(peptide YY，PYY)，減緩胃腸道蠕動，延長胃內(nèi)容物排空的時間，增加營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，保持機體的能量平衡。GLP-1 在血糖升高時會刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，維持血糖穩(wěn)定，改善胰島素敏感性。因此SCFAs對宿主糖代謝的影響具有多效性。高糖、高脂的不均衡飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，腸道菌群中有益菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸含量就會降低，影響宿主的能量代謝，造成胰島素抵抗，促進了T2DM的發(fā)生和發(fā)展[7-8]。

1.2 腸道菌群失衡會使膽汁酸代謝減弱，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂和T2DM的發(fā)生

膽汁酸是肝臟膽固醇降解的代謝產(chǎn)物，它在調(diào)節(jié)能量代謝和抑制腸道細菌過度增殖中起到重要作用。腸道菌群參與膽汁酸代謝過程，腸道菌群將初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸過程，激活了法尼醇X受體(farnesol X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(GPR5 for bile acids,TGR5)，進而激活相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，參與機體調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)代謝過程[9-10]。TGR5被激活后還可以促進腸道細胞分泌GLP-1，起到了維持血糖穩(wěn)定，改善胰島細胞功能的作用。一項研究證明小鼠敲除FXR基因后，會出現(xiàn)糖耐量減低和胰島素敏感性下降現(xiàn)象。腸道菌群失衡會導(dǎo)致膽汁酸代謝減弱，F(xiàn)XR與TGR5受體激活減弱，進而致糖脂代謝紊亂和T2DM的發(fā)生[11]。FXR對調(diào)節(jié)糖脂代謝至關(guān)重要，F(xiàn)XR與TGR5激動劑將有望成為治療脂質(zhì)代謝紊亂和T2DM新藥物的靶點。

1.3 腸道菌群失衡會產(chǎn)生代謝性內(nèi)毒素，造成腸道黏膜屏障的破壞

T2DM患者及肥胖人群的腸道微生態(tài)發(fā)生變化，雙歧桿菌、梭菌屬等有益菌比例下降，革蘭氏陰性菌比例上升。革蘭氏陰性菌的外膜的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，最早Cain團隊用高脂飼料的肥胖小鼠實驗證實LPS是機體代謝低水平慢性炎癥產(chǎn)生的重要因子，血漿中的LPS增多會導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥并引發(fā)肥胖，進而形成了“代謝性內(nèi)毒素”學(xué)說[12]。腸道菌群失衡引起過多的LPS釋放，LPS通過與CD14、Toll 樣受體等途徑刺激多種炎癥因子的產(chǎn)生，使機體產(chǎn)生慢性系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗的發(fā)生[13]。此外腸粘膜屏障作用對機體抵抗代謝性內(nèi)毒素的產(chǎn)生至關(guān)重要。完整的腸粘膜屏障功能是由緊密連接的蛋白組成，主要為ZO-1和Occludin蛋白。腸黏膜屏障可防止毒素和病原體等物質(zhì)的進入。高脂肪飲食會引起腸道屏障功能障礙，使腸粘膜的通透性增加，促進了菌群異位和內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移，進一步促進了全身慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展[14]。腸道黏膜中的黏蛋白具有降解細菌、抑制腸道炎癥反應(yīng)的作用。研究證實T2DM患者的糞便中Akkermansia細菌顯著增多，Akkermansia細菌會降解黏蛋白，破壞腸道黏膜屏障，加劇炎癥因子的釋放[15]。這提示腸道菌群引起的代謝性內(nèi)毒素的產(chǎn)生和或腸道黏膜屏障的破壞是T2DM的重要發(fā)病機制。

2 T2DM之濁毒病機

2.1 脾不散精，濁邪困脾是T2DM發(fā)病的起始因素

T2DM在中醫(yī)歸屬于“消渴”“脾癉”“消癉”范疇。消渴一詞最早見于《素問·奇病論篇》：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！睔v代醫(yī)家將消渴病機歸納為陰虛燥熱，滋陰潤燥成為治療消渴的主要原則。但隨著膳食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，現(xiàn)代許多學(xué)者對消渴也有了新的認識，“濁毒”理論在T2DM的臨床運用中得到了廣泛的認可[16-17]。近年來早期T2DM患者三多一少癥狀不明顯，而本病常見于體胖身重之人。因體胖之人常有飲食不節(jié)、喜食膏粱厚味之習(xí)，易損傷脾胃，脾氣散精功能失常，水谷精微不能散布于全身，導(dǎo)致精微物質(zhì)積聚，精聚成濁。這正如岳仁宗教授提出的“離經(jīng)之精便是濁”。因而濁邪便成為消渴病發(fā)病的基礎(chǔ)[18]。濁為陰邪，易襲脾陽，加之脾喜燥惡濕，則濁陰之邪易困阻脾陽，濁邪困脾則出現(xiàn)形體肥胖、倦怠乏力、大便不爽等癥狀。故T2DM早期以脾不散精、濁邪困脾為主。

2.2 濁毒入血，痹阻脈絡(luò)是T2DM后期致病之標(biāo)

《金匱要略心典》曰：“毒者，邪氣蘊結(jié)不解之謂”，認為偏盛之氣為毒，或邪氣蘊結(jié)日久可化為毒。濁邪久聚，蘊結(jié)日久化熱，而成為濁毒。濁毒入血，隨氣血運行，可停滯多個部位，致病廣泛，這與T2DM后期易出現(xiàn)多種并發(fā)癥相符。濁毒為實邪，以氣血為載體，無所不及。一旦留結(jié)，阻礙氣機運行，阻塞脈絡(luò)，血液不能正常運行則凝滯為血瘀，阻滯臟腑和全身絡(luò)脈，瘀血影響氣血生成和運行，臟腑及肢體的絡(luò)脈失于充養(yǎng)，則肢體功能活動受限，逐漸形成糖尿病后期諸多微血管并發(fā)癥[19-20]。正如《血證論》所云：“瘀血在里則渴，所以然者，血與氣不相互離，內(nèi)有癖血，故氣不得通，不能載水津上行，是以為渴，名曰血渴。”因此，濁毒入血，痹阻脈絡(luò)，成為T2DM后期發(fā)展的重要關(guān)鍵。

3 從“濁毒”理論認識腸道菌群失衡致T2DM的發(fā)病機理

3.1 脾不散精，濁邪困脾——飲食失宜、情志失調(diào)等致菌群紊亂

《素問·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行。”在生理功能上，脾胃運化、腐熟水谷，加之小腸分清別泌，下傳糟粕于大腸，三者共同參與飲食水谷在體內(nèi)的消化、吸收、排泄。李杲曾提出“大腸小腸皆屬于胃”，由此大腸、小腸與脾胃共同構(gòu)成了中醫(yī)脾胃功能。近現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物的功能與脾胃功能有相同之處[21]。人體腸道菌群可以產(chǎn)生多種代謝酶，幫助宿主分解食物殘渣，同時利用分解產(chǎn)物為宿主提供能量，為菌群生長繁殖提供營養(yǎng)物質(zhì)[22]。腸道菌群這種功能正是體現(xiàn)了脾胃腐熟水谷、運化精微的功能。故腸道微生物雖部位在腸道，功能卻歸屬于脾胃。

3.2 濁毒入血，痹阻脈絡(luò)——腸道屏障破壞，內(nèi)毒素入血，產(chǎn)生全身慢性低度炎癥

《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》言：“若飲食失節(jié)，寒溫不適，則脾胃乃傷。”濁毒致病早期由于飲食不節(jié)，脾胃運化失常，精微不化，蓄積體內(nèi)，化為濁邪。濁邪又易困阻脾胃，影響小腸泌清別濁、大腸傳導(dǎo)功能。正如《靈樞·小針解》載：“濁留于腸胃，言寒溫不適，飲食不節(jié)，而病生于腸胃，故命曰濁氣在中也。”此階段，與早期T2DM患者腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致糖、脂代謝異常，產(chǎn)生胰島素抵抗階段相吻合。高糖、高脂飲食會導(dǎo)致腸道菌群有益菌及致病菌比例及豐度的改變，腸道菌群通過影響短鏈脂肪酸的含量及膽汁酸的代謝，使糖脂在體內(nèi)大量堆積，成為濁邪，導(dǎo)致血糖、血脂升高，產(chǎn)生胰島素抵抗。早期濁邪困脾階段，相當(dāng)于T2DM前期，此時可通過調(diào)整飲食生活習(xí)慣，并運用健脾益氣、升清降濁中藥，改善前期癥狀，甚至可能能在一定程度上逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展。

濁毒致病后期，濁毒入血的過程與腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥過程相吻合。長期的腸道菌群失調(diào)會造成有害的代謝產(chǎn)物增多，形成內(nèi)毒素血癥。長期炎癥狀態(tài)使得腸腔血管壁受損，炎癥因子和有害代謝產(chǎn)物透過血管壁進入腸腔[25]。腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的各種炎癥因子可類比于中醫(yī)濁毒之邪，慢性炎癥引起T2DM多種并發(fā)癥，與后期濁毒入血后，阻滯各臟腑脈絡(luò)，而導(dǎo)致消渴變證的發(fā)病過程相符。大量的研究也表明，化濁解毒類的中藥可改善機體慢性炎癥，治療糖尿病后期的各種并發(fā)癥[26]。

3.3 化濁解毒法可通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療T2DM

大量研究表明，許多中藥的單體與復(fù)方具有調(diào)節(jié)腸道菌群、增加益生菌比例的作用?；跐岫纠碚?，化濁解毒方多以清熱解毒利濕、補益氣血、利水滲濕、活血化瘀、芳香化濕類的藥和理氣藥物進行隨證組方[27]。其中常用到的具有補氣健脾的黃芪和人參，含有皂苷類化合物，皂苷類化合物可通過調(diào)節(jié)腸道變形桿菌和擬桿菌等有益菌的比例，從而起到調(diào)節(jié)糖代謝、降低血糖水平的作用。具有清熱解毒作用的黃連，有效成分主要為小檗堿，小檗堿被證實具有增加腸道丁酸鹽濃度，起到改善血糖和胰島素抵抗的作用[28]。在化濁解毒組方中大黃使用頻率最高，大黃具有清熱解毒、涼血化瘀等作用，主要成分是大黃素。大黃素可以通過抑制DPP-4等多途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低炎癥水平，改善胰島素抵抗，對糖尿病腎病及周圍神經(jīng)病變起到改善作用[29]。炎癥因子水平升高會損傷血管內(nèi)皮細胞，引起糖尿病血管并發(fā)癥。臨床上常用川芎等活血化瘀藥治療糖尿病腎病，其主要成分川芎嗪能有效降低炎癥因子水平，改善糖尿病的微血管病變[30]。楊愛成用白術(shù)、茯苓、絞股藍等藥物組成加味四君子湯，降低了大鼠模型的炎癥水平，起到了降糖、降脂、抗炎的作用[31]。王斌在實驗及臨床觀察中證實化濁解毒方藥(黃連、大黃、黃芩、姜黃、佩蘭、枳實等)可整體調(diào)節(jié)胃腸功能，促進T2DM患者GLP-1分泌[32-33]。如上所述，化濁解毒類的中藥含有的生物活性成分通過改善腸道菌群組成及結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低機體炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸道屏障功能等多種途徑起到治療糖尿病的作用。研究中藥中有效成分和腸道菌群間的作用機制可為經(jīng)驗組方的研發(fā)提供思路，以期發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的最佳中藥復(fù)方。

4 結(jié)語

腸道菌群被稱為“人體的第二基因組”，與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。中醫(yī)濁毒理論也成為現(xiàn)代T2DM發(fā)生發(fā)展的重要病機。從腸道菌群的角度闡釋濁毒理論，深化了中醫(yī)脾胃與腸道菌群之間的關(guān)系。濁毒致病的演變規(guī)律與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究下的機體腸道菌群失衡而變生T2DM的發(fā)病機制具有一致性，進一步證實了中醫(yī)濁毒致病的科學(xué)內(nèi)涵?；瘽峤舛绢惖闹兴幖坝行С煞挚烧{(diào)節(jié)腸道菌群，有望拓展中醫(yī)藥腸道靶向給藥防治糖尿病的新視野。