唑來膦酸注射液對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度變化的影響

楊廣杰 殷保倉 周炳康 竇繼元 鄭浩 陳有

【摘要】 目的 研究唑來膦酸注射液在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的應(yīng)用效果，探討其對假體周圍骨密度變化的影響。

方法 收集2019年1月～2020年1月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科住院并給予單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換的患者68例，采用隨機(jī)數(shù)字表均分為觀察組和對照組，觀察組于術(shù)后第5天給予靜脈滴注唑來膦酸注射液，遵循單盲原則，對照組給予等量的安慰劑，于術(shù)后1周、3個月、6個月、12個月測量兩組膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍的骨密度值并進(jìn)行比較。

結(jié)果 觀察組及對照組假體周圍骨密度均有一定程度的降低，在術(shù)后3個月內(nèi)下降最為明顯，但對照組較觀察組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后6個月及12個月，觀察組假體周圍的骨密度趨于平穩(wěn)或有所回升，對照組則持續(xù)下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

結(jié)論 唑來膦酸注射液在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的應(yīng)用，可明顯改善膝關(guān)節(jié)假體周圍骨質(zhì)，增加假體周圍生物力學(xué)穩(wěn)定性，降低假體無菌性松動的發(fā)生率，延長假體使用壽命，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 唑來膦酸注射液;膝關(guān)節(jié)置換術(shù);骨密度

中圖分類號：R687.4+2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.01.005

Effect of zoledronic acid injection on the change of bone mineral density around the prosthesis after knee arthroplasty

YANG Guangjie， YIN Baocang， ZHOU Bingkang， DOU Jiyuan， ZHENG Hao，? CHEN You

（Department of Orthopedics， The First Affiliated Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， Henan， China）

【Abstract】 Objective To study the effect of zoledronic acid injection after knee arthroplasty， so as to explore its effect on the changes of bone mineral density around the prosthesis.

Methods From January 2019 to January 2020， 68 patients who hospitalized in the Department of Orthopedics of the First Affiliated Hospital of Henan University and received unilateral knee arthroplasty were collected. The patients were divided into observation group and control group by random number table. The observation group were given intravenous zoledronic acid injection on the fifth day after operation， and the the control group were given the same amount of placebo according to single-blind principle. The bone mineral density around the prosthesis was measured and compared between the two groups at 1 week， 3 months， 6 months and 12 months after knee arthroplasty.

Results The bone mineral density around the prosthesis in the two groups decreased to a certain extent， and the decrease was most obvious within 3 months after operation， but the decrease in the control group was more significant than that in the observation group， and? difference was statistically significant （P<0.05）. At 6 months and 12 months after? operation， the bone mineral density around the prosthesis in the observation group tended to be stable or increased， while that in the control group continued to decline， and the difference was statistically significant （P<0.05）.

Conclusion Zoledronic acid injection after knee arthroplasty can significantly improve the bone around the knee prosthesis， increase the biomechanical stability around the prosthesis， reduce the incidence of aseptic loosening of the prosthesis， and prolong the service life of prosthesis. Thus， it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 zoledronic acid injection; knee arthroplasty; bone mineral density

人工膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)作為重度膝關(guān)節(jié)炎的主要治療手段，其效果顯著，可有效緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高患者日常生活質(zhì)量，得到了廣大患者的認(rèn)可[1]。但在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后，由于假體對周圍骨質(zhì)產(chǎn)生的“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，造成堅(jiān)硬假體周圍的骨質(zhì)吸收明顯，導(dǎo)致假體無菌性松動及傾斜，明顯縮短假體的使用壽命[2]。長期的“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)加重假體周圍的骨質(zhì)疏松，造成關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形，使假體穩(wěn)定性下降，增加膝關(guān)節(jié)置換的翻修率[3]。因此，對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者，如何防止假體周圍骨量丟失是目前亟需解決的關(guān)鍵問題[4]。唑來膦酸鹽是第三代雙磷酸鹽類藥物，在臨床治療重度骨質(zhì)疏松中作為主要的藥物之一[5]，可抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收以及促進(jìn)骨骼的成骨作用，明顯減少老年患者骨代謝水平，保護(hù)骨的完整性[6]。本研究通過膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用唑來膦酸注射液，探究其對假體周圍骨密度的影響。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡55～75歲的患者;②具有明確手術(shù)指征并行膝關(guān)節(jié)置換的患者;③初次膝關(guān)節(jié)置換者;④無骨代謝疾病的患者;⑤無繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者;⑥無手術(shù)禁忌證的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他重大疾病及精神病患者;②存在結(jié)締組織疾病或低鈣血癥患者;③既往發(fā)生病理性骨折的患者;④使用影響骨代謝的藥物或長期服用激素者;⑤未能完成整個隨訪周期的患者;⑥明確外傷造成假體松動的患者。

1.2 ?一般資料

選取2019年1月～2020年1月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科在觀察期限內(nèi)符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共68例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對照組，觀察組34例，其中男15例，女19例，年齡55～75歲，平均（66.36±5.76）歲;對照組34例，男14例，女20例，年齡55～75歲，平均（64.56±6.60）歲。兩組患者在年齡、性別、術(shù)后1周假體周圍骨密度等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究已得到河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批，所有參與試驗(yàn)的患者均簽署知情同意書。

1.3 干預(yù)措施

觀察組給予靜脈滴注唑來膦酸藥物治療，對照組給予等量的生理鹽水。

1.3.1 觀察組

術(shù)后第5天給予患者靜脈滴注唑來膦酸（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，藥品規(guī)格：100 mL∶5 mg/盒），保持滴速恒定，并且小于40滴/min，持續(xù)滴注45 min，用藥前后3 d足量飲水，保持每天飲用溫開水的總量>2000 mL，用藥前給予250 mL生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注水化，對發(fā)熱的患者給予對癥治療。同時口服碳酸鈣D3（每片碳酸鈣1.5 g、維生素D3 125 IU）2片/d，使用周期為1年，阿法骨化醇0.5 mg/d治療，使用周期為3個月/1年，前后半年各連續(xù)口服1.5個月。

1.3.2 對照組

術(shù)后第5天靜脈滴注生理鹽水100 mL（嚴(yán)格遵循單盲性原則，其規(guī)格和外觀與唑來膦酸完全相同）及250 mL生理鹽水同觀察組水化，碳酸鈣 D3及阿法骨化醇使用方法同觀察組。

1.4 骨密度測定

骨密度的測量使用美國GE LUNAR PRODIGY雙能X線吸收儀（DXA）。所有測量及分析工作均由同1人完成。測量方法：取假體周圍7個觀察區(qū)域，行每個區(qū)域面積（cm2）的骨礦含量以及骨密度（g/cm）測量。其中股骨遠(yuǎn)端分為4個測量興趣區(qū)（regions of interest，ROI1～4），脛骨近端分為3個區(qū)（ROI5～7）。分別測量術(shù)后1周、3個月、6個月及1年的骨密度值。如下圖1所示。

注：①②③④為股骨遠(yuǎn)端分為4個測量興趣區(qū)，⑤⑥⑦為脛骨近端分為3個區(qū)

圖1 膝關(guān)節(jié)假體周圍不同的測量區(qū)域

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用重復(fù)測量方差分析，術(shù)后3個月、6個月、12個月時的骨密度檢測值與術(shù)后1周時的骨密度檢測值比較，采用配對t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 觀察區(qū)之間骨密度比較

兩組假體周圍7個觀察區(qū)的骨密度值均值不同，經(jīng)重復(fù)設(shè)計方差分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組骨密度值比較

兩組患者骨密度值均值不同，觀察組骨密度值高于對照組，經(jīng)重復(fù)設(shè)計方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表1。

2.3 手術(shù)后不同時間段骨密度值的比較

手術(shù)后兩組不同時間段的骨密度值不同，經(jīng)重復(fù)設(shè)計方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。手術(shù)后3個月、6個月、12個月骨密度值分別與手術(shù)后1周比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。從數(shù)據(jù)可知，在手術(shù)3個月內(nèi)兩組假體周圍各區(qū)的骨密度值均下降明顯，3個月后，觀察組骨密度值沒有明顯變化，趨于穩(wěn)定，還有少許回升。但對照組骨密度值幾乎直線下降，趨勢檢驗(yàn)顯示4個時間的骨密度值具有線性下降趨勢（P<0.001）。見圖2。

3 討? 論

盡管膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)在治療重度骨關(guān)節(jié)炎等疾病上已在臨床上取得良好的治療效果，但是由于人工膝關(guān)節(jié)假體的無菌性松動所引起的膝關(guān)節(jié)疼痛，給患者的日常生活造成了嚴(yán)重的影響[7]，生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重者常需翻修手術(shù)治療，勢必對患者的身體、心理以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)造成影響[8]。如何解決假體松動的相關(guān)問題，是我們所面臨的挑戰(zhàn)之一[9]。在假體的作用下，由于脛骨平臺應(yīng)力不均，假體下一側(cè)髁平面骨質(zhì)的壓力增加，以及假體表面長期對骨質(zhì)的“應(yīng)力遮擋”，都加重了假體周圍的骨質(zhì)疏松，使關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形[10]。繼而增加膝關(guān)節(jié)假體無菌性松動的發(fā)生率，導(dǎo)致假體穩(wěn)定性降低、使用壽命縮短，置換后翻修率增高[11]，因此，我們可以通過防治假體周圍骨質(zhì)的丟失，以預(yù)防假體的無菌性松動。同時，鄰近假體周圍的骨組織溶解亦可造成局部骨質(zhì)疏松，這就為預(yù)防及治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動提供了藥物治療的理論基礎(chǔ)[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，在關(guān)節(jié)置換術(shù)后3個月內(nèi)，假體周圍的骨質(zhì)丟失最為嚴(yán)重。通過對假體周圍骨質(zhì)的干預(yù)，改善假體周圍骨量和骨骼強(qiáng)度，進(jìn)而改善骨質(zhì)對假體的支撐，起到防止假體松動及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生的作用。

唑來膦酸鹽作為新一代雙膦酸鹽制劑，對骨礦物的親和力較強(qiáng)，且在人體代謝中具有顯效快、作用持久、療效顯著等優(yōu)勢，近年來已得到臨床廣泛應(yīng)用[14]。唑來膦酸鹽在人體破骨細(xì)胞內(nèi)沉積，并且與羥磷灰石相結(jié)合，在此代謝的過程不干預(yù)破骨細(xì)胞的附著及聚集，但可抑制骨細(xì)胞釋放H+的能力及活性，減少骨吸收[15]。此外，其還可以通過抑制破骨細(xì)胞活化因子的產(chǎn)生，在降低骨重建點(diǎn)數(shù)量及骨轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)上抑制骨質(zhì)溶解，達(dá)到骨密度提高的目的[16]。唑來膦酸鹽可能是通過減少融合處的血供，在抗血管生成作用上也具有強(qiáng)大的潛在能力。它也可促進(jìn)假體的生物骨整合，對防治人工假體松動，延長假體使用壽命及膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)均有巨大潛力。更進(jìn)一步，唑來膦酸鹽還可抑制骨吸收，減少軟骨下骨再吸收與骨重建，保護(hù)骨的完整[17]。PAHLPLATZ等[18]在羊人工關(guān)節(jié)置換模型研究中證實(shí)，局部使用唑來膦酸鹽可減少假體周圍骨吸收，減輕因骨吸收所造成的假體微動。大量研究表明，唑來膦酸鹽作用于骨礦化表面，特別是骨過渡活性區(qū)，通過與羥基磷灰石緊密連接，阻斷甲羥戊酸通路，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞形成，實(shí)現(xiàn)抗骨質(zhì)疏松的目的[19]。在相關(guān)文獻(xiàn)報道中，唑來膦酸仍可通過提高小鼠骨小梁的微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)，增強(qiáng)骨強(qiáng)度[20]。

本研究通過膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用唑來膦酸鹽注射液，旨在觀察兩組假體周圍骨密度的變化情況，結(jié)果顯示兩組在術(shù)后骨密度均有一定程度的降低，術(shù)后3個月骨密度變化最為明顯。但是，使用唑來膦酸鹽注射液的觀察組下降的速度及變化值均低于對照組，術(shù)后6個月及12個月，觀察組假體周圍的骨密度趨于平穩(wěn)或有所回升，對照組則持續(xù)性下降。由此可見，唑來膦酸鹽注射液可明顯改善假體周圍的骨密度，加強(qiáng)對假體的支撐作用，避免了因骨質(zhì)丟失造成的假體下沉及松動。但是，該試驗(yàn)觀察的期限僅為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后1年內(nèi)，缺乏長期臨床效果觀察。因此，唑來膦酸的長期作用效果仍需進(jìn)一步考證。

綜上所述，唑來膦酸鹽注射液在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的應(yīng)用，可明顯改善假體周圍的骨密度，增加了假體生物學(xué)穩(wěn)定性，降低假體無菌性松動及下沉的發(fā)生率，延長其使用壽命，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-08-21 修回日期：2021-11-25）

（編輯：潘明志）