Castleman 病合并干燥綜合征1 例并文獻復習

張文瑞 楊爽 謝明明 李國華 呂新亮

Castleman病（Castleman's disease，CD）是一組具有特征性組織病理學特征的淋巴增殖性疾病，病因和發(fā)病機制未明[1]。根據(jù)具有特征性組織病理學特征的淋巴結腫大區(qū)域的數(shù)量，本病可分為單中心CD（UCD）及多中心CD（MCD），根據(jù)組織病理學可分為透明血管型、漿細胞型及混合型[2]。

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種以唾液和淚腺功能低下并可累及全身性多器官為特征的多系統(tǒng)自身免疫性疾病。病理提示pSS患者病變組織存在T細胞及B細胞浸潤，同時，pSS還可出現(xiàn)全身性淋巴增生性疾病，表現(xiàn)為多器官受累，最終可能發(fā)展為淋巴瘤[3]。

CD可繼發(fā)于自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，目前相關文獻報道本病可有如下特殊表現(xiàn)：免疫性血細胞減少、干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）、副腫瘤天皰瘡、骨髓纖維化、周圍性神經(jīng)炎、M蛋白和皮膚病變（POEMS）綜合征等[4]。

本文通過報道1例CD合并pSS患者診治經(jīng)過及相關文獻復習，以期提高臨床對CD合并pSS特殊復雜病情表現(xiàn)的認識。

1 病例資料

患者，女，45歲，2019年8月28日就診。以發(fā)熱反復半個月，淋巴結腫大1周，咳嗽5 d，上述癥狀加重伴胸悶3 d為主訴?；颊甙雮€月前因勞累受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，無寒戰(zhàn)，自行口服感冒膠囊無效，此后每日反復出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，下午至晚上明顯，晨起稍好轉(zhuǎn)，其間未監(jiān)測體溫。入院前1周無明顯誘因自覺右頸后不適感，自行可觸及腫物，約1 cm × 1 cm，加服阿莫西林每次0.4 g，每日2次，無效。入院前5 d出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰少易咳，痰色白。入院前3 d無明顯誘因上述癥狀加重，體溫38.5 ℃，伴胸悶，不能平臥。2019年8月27日就診于當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：淋巴細胞百分比13.7%，淋巴細胞絕對值1.09×109·L-1，血紅蛋白74.2 g·L-1，血小板計數(shù)59×109·L-1，C反應蛋白30.45 mg·L-1。同時行體表腫物彩超示：雙側(cè)頸部及頜下、雙側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結。肺部CT示：左肺下葉陳舊性病變，肺動脈高壓，左腎上級局部膨大。患者為求進一步診治就診于內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院。病程中有口腔潰瘍，傷心無淚，進食干性食物需水，無關節(jié)疼痛，無雷諾現(xiàn)象，無皮疹、皰疹。既往否認糖尿病、高血壓病史，否認肝炎、結核等傳染病病史，家中喂養(yǎng)有家禽類。

入院時體溫38.1 ℃，血壓100/72 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），右側(cè)頸后、鎖骨上窩、雙側(cè)乳突區(qū)、雙側(cè)腋窩淺表淋巴結觸及腫大，活動度可，輕度壓痛。肺部聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心腹體檢無異常。雙下肢輕中度水腫。實驗室檢查血常規(guī)：白細胞5.40×109·L-1，中性粒細胞絕對值3.29×109·L-1，中性粒細胞百分比60.90%，淋巴細胞絕對值1.17×109·L-1，淋巴細胞百分比21.70%，單核細胞絕對值0.94×109·L-1，紅細胞4.09×1012·L-1，紅細胞壓積25.7%，血紅蛋白75 g·L-1，血小板64×109·L-1。尿常規(guī)：白細胞267個·μL-1，紅細胞1305個·μL-1，尿蛋白（+），隱血（+++），肝腎功能、離子（鉀、鈉、氯、鈣、磷、鐵、鎂等）、凝血未見明顯異常。炎癥指標：血清淀粉樣蛋白A 187.00 mg·L-1，C反應蛋白44.44 mg·L-1，紅細胞沉降率115 mm·h-1，鐵蛋白7.31 μg·L-1。?？茩z查：抗核抗體（核顆粒）1∶1000，抗SSA抗體（+++）、抗SSB抗體（+），抗Ro-52抗體（+++），抗心磷脂抗體-IgM?27.9 U·mL-1，IgG 29.30 g·L-1，IgA、IgM、IgE、C1q、補體C3、補體C4無異常，ANCA無異常。感染評估：傳染四項、PCT、呼吸道病原體九項、乙型肝炎、EB病毒、CMV病毒、支原體、衣原體、傷寒、布氏桿菌抗體檢測、TP-IGRA檢查無異常。

腹部、頸部、胸部CT：雙側(cè)頸部及鎖骨上窩，雙側(cè)腋下淋巴結不同程度增大;肺動脈段增寬，提示肺動脈高壓;左肺舌段慢性炎癥;腹腔內(nèi)可見大小不等腫大淋巴結。心臟超聲：估測TRVmax?362 cm·s-1，PG 52 mmHg，主肺動脈及右肺動脈內(nèi)徑分別寬約35 mm、20 mm，提示肺動脈高壓。腹部彩超未見肝脾腫大。

入院診斷：①發(fā)熱原因待查;②周身淋巴結腫大;③血小板減少癥;④貧血。根據(jù)患者病情，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg抗炎，同時靜脈滴注更昔洛韋抗病毒。治療期間患者仍發(fā)熱，血小板仍快速降低，最低達24×109·L-1。用藥期間完善相關檢查示：淋巴細胞總數(shù)780.00個·μL-1，總T淋巴細胞百分比45.77%，總B淋巴細胞百分比46.42%，CD4+淋巴細胞百分比13.77%，CD4/CD8比值0.45，總T淋巴細胞數(shù)357.01個·μL-1，總B淋巴細胞數(shù)362.08個·μL-1，CD4+淋巴細胞數(shù)107.41個·μL-1，自然殺傷細胞數(shù)46.10個·μL-1。Schirmer試驗：右4 mm（滴表麻前），左1 mm（滴表麻前）。唇腺活檢示4 mm2活檢組織可見1個淋巴細胞聚集灶（ > 50個淋巴細胞），提示SS。骨髓穿刺結果提示：漿細胞比例偏高，占5.5%。

2次淋巴結活檢病理提示：血管淋巴濾泡增生。根據(jù)2017年iMCD診斷標準[5]符合主要病理診斷及次要臨床及實驗室檢查標準，滿足排除標準后，診斷考慮多中心型CD。根據(jù)相關檢查結果明確診斷，考慮患者存在感染、血液系統(tǒng)損傷，繼續(xù)予患者頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑、更昔洛韋靜脈滴注抗感染、抗真菌、抗病毒，同時由注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改用地塞米松40 mg，沖擊治療3 d，沖擊期間同時配合人免疫球蛋白20 g，輸注去白懸浮紅細胞2 U，血漿180 mL對癥治療。經(jīng)治療后患者體溫下降，36.5～37.4℃，血紅蛋白76 g·L-1，血小板27×109·L-1，患者自動出院，繼續(xù)于他院就診，出院前患者腹部出現(xiàn)散在皰疹。外院繼續(xù)予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉每次60 mg，每日1次;同時配合嗎替麥考酚酯每次0.5 g，每日2次口服治療。1個月后隨訪，患者體溫穩(wěn)定在37 ℃以下，血小板未明顯升高。

2 討 論

CD又稱為巨大淋巴結增生或血管濾泡淋巴結增生，目前尚無明確病因及發(fā)病機制?，F(xiàn)代研究表明，炎性細胞因子、病毒感染、慢性炎癥、免疫缺陷，及免疫調(diào)節(jié)異常可能與本病發(fā)病相關[6]。大量研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（IL）-6可以通過激活JAK-STAT路徑刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌，從而導致CD發(fā)病[7]。IL-6水平與CD癥狀呈正相關。IL-6類似物可能通過感染人類皰疹病毒8（HVV8）編碼，在刺激B細胞增殖及凋亡的同時誘導VEGF分泌;B細胞的增殖進一步促進IL-6表達，促進CD進展[8]。OKSENHENDLER等[9]發(fā)現(xiàn)，196例CD患者中有140例合并HIV感染。HIV感染可導致免疫缺陷，因此，CD可同時合并自身免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、POMES綜合征等。研究表明，11%～30%的POMES患者伴發(fā)CD[10]。UCD首選手術治療或局部小劑量手術治療[6]。MCD目前尚無統(tǒng)一治療方案，臨床多用糖皮質(zhì)激素、激素聯(lián)合化療藥物[11]，但多數(shù)治療方案僅能緩解癥狀，停藥后仍會復發(fā)。IL-6拮抗劑可改善患者部分臨床癥狀[12-13]，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段。

pSS是一種以淋巴細胞浸潤外分泌腺體為主要特征的全身性自身免疫性疾病[14]。病毒感染，T、B淋巴細胞功能異常，免疫異常等因素的共同作用導致本病的發(fā)生。李華等[15]研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒、巨細胞病毒、皰疹性口炎病毒感染參與了pSS的發(fā)病。其機制可能在于病毒激活上皮細胞誘發(fā)免疫炎癥反應，造成組織損傷;病毒還可通過激活Ⅰ型干擾素通路進而激活自身免疫反應，促進B細胞增殖。現(xiàn)代研究證實，免疫細胞及細胞因子在pSS病程中也發(fā)揮了重要的作用。Th1/Th2、Th17/Treg等免疫細胞失衡可能是導致本病發(fā)生的重要原因。IL-6、IL-10作為Th2相關細胞因子參與免疫炎性反應[16]。劉冬梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者外周血中IL-6水平顯著升高，且與C反應蛋白、紅細胞沉降率等指標密切相關，反映疾病活動情況。ANAYA等[18]研究表明，血清IL-10升高的pSS患者，其類風濕因子、抗SSA抗體、抗SSB抗體也呈高表達，同時與唾液腺淋巴細胞浸潤呈正相關。IL-14α/淋巴毒素（LT-α）作為B細胞相關的細胞因子，參與中心B細胞的活化。SHEN等[19]研究表明，IL-14α轉(zhuǎn)基因小鼠可充分模擬pSS的臨床表現(xiàn)，包括炎癥反應及腎臟、血液系統(tǒng)等多臟器損傷。對本病的治療有使用毒蕈堿受體激動劑及免疫抑制劑對癥治療和生物制劑及小分子化合物緩解系統(tǒng)性損害，但缺乏特異性的靶向藥物[20]。

上述研究表明，病毒感染、免疫細胞及細胞因子同時參與CD及pSS的發(fā)病過程，因此，兩者可合并發(fā)病。本例患者為中年女性，以發(fā)熱伴周身淋巴結腫大為主訴入院，且病程中伴有口干、咽干等SS表現(xiàn)，同時有血小板減少及貧血，既往否認心、肺、血液系統(tǒng)疾病，經(jīng)相關免疫指標檢測、Schirmer試驗、唇腺活檢明確診斷pSS。雖然pSS可能伴有淋巴結腫大，但伴有全身淋巴結腫大并不多見，此患者應與淋巴瘤、CD、結節(jié)病等相鑒別?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，pSS較其他免疫系統(tǒng)疾病更易發(fā)展為淋巴瘤，多伴隨腮腺腫大、脾大表現(xiàn)，若出現(xiàn)多處淋巴結腫大時淋巴結活檢病理多表現(xiàn)為B細胞浸潤。本例患者并無腮腺腫大、脾大表現(xiàn)，經(jīng)2次淋巴結活檢病理均提示血管淋巴濾泡增生。同時既往多中心小樣本研究表明，pSS合并淋巴結腫大的患者，其淋巴結病理更多提示為反應性炎癥為主，余呈非典型淋巴樣增生，其中反應性炎癥為主的患者大多伴濾泡增生[21]。對于是否血管淋巴濾泡增生為pSS本身表現(xiàn)，由于現(xiàn)今研究樣本量過少及pSS淋巴結增生機制不明確，尚需進一步探索。因此，根據(jù)相關檢查認為，本例患者診斷符合CD合并pSS。未確診前，予抗感染、抗病毒、抗真菌等治療均不能使患者體溫下降，使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑后患者體溫降至正常，考慮患者發(fā)熱仍為免疫炎癥刺激;CD可累及血液、循環(huán)、泌尿、內(nèi)分泌、皮膚等多個系統(tǒng)，表現(xiàn)為免疫性血細胞減少癥及血栓性血小板減少性紫癜、骨髓纖維化、POEMS綜合征、周圍神經(jīng)性血管炎、間質(zhì)性肺炎、腎病綜合征、水腫或漿膜腔積液、膜性腎小球腎炎、重癥肌無力、內(nèi)分泌腺體功能障礙、SS、淀粉樣變、口腔炎或角膜炎、皮膚病變等。貧血是MCD主要表現(xiàn)，主要與炎癥和（或）免疫破壞機制相關[22];而SS也可累及血液系統(tǒng)，導致貧血、血小板減少、白細胞減少等。本病導致血小板減少的機制可能是B細胞的過度活躍導致大量抗血小板抗體產(chǎn)生，激活補體或單核-巨噬細胞介導的吞噬作用致使破壞加速[23]。這也與患者B淋巴細胞顯著升高的實驗室檢查相對應。輸血治療后患者血小板未明顯升高，其后使用嗎替麥考酚酯患者血小板仍未見明顯升高，這可能與嗎替麥考酚酯起效較慢有關。有研究表明，部分患者使用嗎替麥考酚酯12個月后血小板才開始明顯升高[24]。因此，應加強對患者的隨訪，了解病情變化。

CD與pSS均為復雜的免疫系統(tǒng)疾病，累及多個臟器，并發(fā)癥較多，兩者合并發(fā)癥更是增加了治療的難度。目前，CD合并pSS臨床仍較為罕見，檢索文獻發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外共報道CD合并pSS患者4例[25-28]，加上本例共5例。分析這5例病例發(fā)現(xiàn)，5例均為女性，病理分型以MCD為多見，4例同時合并貧血及血小板減少，1例合并腎病綜合征。自身免疫及炎性疾病可模擬出現(xiàn)CD相關表現(xiàn)，幾乎所有的類風濕關節(jié)炎及約30%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腫大淋巴結可出現(xiàn)MCD樣組織病理學表現(xiàn);同時合并pSS及MCD的患者中，也提示大部分患者pSS在MCD診斷前即出現(xiàn)。根據(jù)當前機制研究，包括IL-6、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、B淋巴細胞刺激因子相關途徑及淋巴結病理等方面應進行更為深入的研究，以期為臨床治療提供依據(jù)。

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收稿日期：2021-10-09;修回日期：2021-11-15