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      趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11與類風濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

      2022-03-09 13:14:12陸秀娟鄭俊慧石宇紅
      風濕病與關(guān)節(jié)炎 2022年2期
      關(guān)鍵詞:類風濕關(guān)節(jié)炎趨化因子綜述

      陸秀娟 鄭俊慧 石宇紅

      【關(guān)鍵詞】 類風濕關(guān)節(jié)炎;趨化因子;CXCL9;CXCL10;CXCL11;研究進展;綜述

      類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常見的炎性關(guān)節(jié)病,主要累及手、足小關(guān)節(jié),亦可累及大關(guān)節(jié),??蓪е鹿瞧茐募肮乔治g,甚至可引起關(guān)節(jié)畸形、功能喪失。其發(fā)病機制復雜,由于存在異常的自身免疫反應,常常可以引起多種關(guān)節(jié)外表現(xiàn),累及全身各系統(tǒng),出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、血管炎和漿膜炎等,危害極大。有研究發(fā)現(xiàn),RA發(fā)病可能與趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11有關(guān)。本文就近年來有關(guān)CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體與RA的作用做一綜述。

      1 趨化因子

      趨化因子家族是由超過50個趨化因子的配體和受體組成的一種小分泌蛋白[1],分子量為8~12 kDa,通常根據(jù)其氨基酸的半胱氨酸殘基的排列方式把趨化因子分為CXC(α)、CC(β)、CX3C(δ)、C(γ)亞家族。除了C亞家族[2]外,其余亞家族均有2個半胱氨酸殘基,C亞家族只有1個[3]。趨化因子需要與相應的受體結(jié)合發(fā)揮作用。典型的趨化因子受體是具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白,包括CXC亞家族受體(CXCR)、CC亞家族受體(CCR)、CX3C亞家族受體(CX3CR)、C亞家族受體(XCR),可以通過與G蛋白偶聯(lián)從而調(diào)節(jié)免疫細胞遷移。而不典型的趨化因子受體(ACKRs)雖然也具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域,但不能與G蛋白偶聯(lián),也不能誘導細胞遷移[4-5]。趨化因子通過招募和聚集細胞到達損傷或炎癥部位起作用[6],在免疫和炎癥調(diào)節(jié)中起作用[5]。這種功能使趨化因子在多種疾病中均有作用。有研究指出,趨化因子在動脈粥樣硬化、代謝性疾病、RA等慢性和自身免疫性疾病中都有一定的作用[7]。

      2 CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3

      2.1 CXCL9、CXCL10、CXCL11 CXCL9、CXCL10、CXCL11屬于趨化因子CXC亞家族、非ELR組的一員,CXCR3是其共同的受體。CXCL9即γ干擾素誘導的趨化因子,CXC10即干擾素誘導的蛋白10,CXCL11即干擾素誘導的T細胞α趨化因子,它們的基因均位于人類4號染色體上,CXCL9在CXCL10和CXCL11附近[8]。CXCL9、CXCL10、CXCL11主要由單核細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和腫瘤細胞分泌,依賴γ干擾素,通過白細胞介素-12(IL-12)細胞因子家族介導[9],通過腫瘤壞死因子-α(TNF-α)協(xié)同增強[10-11]。分泌后通過與趨化因子受體CXCR3結(jié)合從而發(fā)揮作用。有研究證明,活化的Th1細胞促進CXCL9、CXCL10、CXCL11的表達[12],而已有大量文獻證明,Th1細胞在RA發(fā)病中起重要作用。由此推測,CXCL9、CXCL10、CXCL11的表達可能也參與了RA的發(fā)病過程。

      2.2 受體CXCR3 CXCR3是配體CXCL9、CXCL10、CXCL11的共同受體。有研究指出,人CXCR3受體不僅包括CXCR3A,還描述了CXCR3A受體的另外2個剪切突變體,分別稱為CXCR3-B和CXCR3-alt[13]。CXCR3-B除了結(jié)合CXCL9、CXCL10、CXCL11外,還可以結(jié)合CXCL4,但是CXCR3-alt僅能與CXCL11結(jié)合。CXCR3受體可以在B細胞、活化的T細胞、自然殺傷細胞等多種細胞表面表達[14],但主要由活化的T細胞產(chǎn)生[15-16],幼稚的T細胞一般不表達CXCR3。在關(guān)節(jié)炎中,CXCR3主要在關(guān)節(jié)滑液的T細胞中表達[17]。一項針對兒童幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的研究發(fā)現(xiàn),外周血T細胞可以低水平表達CXCR3,但在關(guān)節(jié)滑液中,T細胞表達CXCR3的水平更高[18]。PATEL等[19]通過免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn),募集到滑膜的T細胞可以高水平地表達CXCR3,通過流式細胞術(shù)發(fā)現(xiàn),大部分(84%~98%)RA滑膜T細胞可以表達CXCR3。被表達的CXCR3與CXCL9、CXCL10、CXCL11結(jié)合,反過來可以促進T細胞聚集到滑膜,從而加重滑膜炎的發(fā)展。

      3 CXCL9、CXCL10、CXCL11與RA

      目前,RA的具體發(fā)病機制尚不明確,可能與自身免疫功能紊亂、親代遺傳、各種感染、吸煙等因素有關(guān)。早有研究指出,T細胞向滑膜浸潤是RA發(fā)病的重要組成部分[19-20]。CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3均可在滑膜液中表達,并介導T細胞、單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞向滑膜聚集[21]。該作用一方面可以輔助B細胞產(chǎn)生致病性抗體,另一方面可以產(chǎn)生IL-17、IL-6、TNF等促炎因子,從而導致滑膜炎癥及骨破壞。并且,被CXCL9、CXCL10、CXCL11與CXCR3結(jié)合后,反過來可以促進T細胞聚集到滑膜,從而加重滑膜炎的發(fā)展。因此,研究CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3在RA中的作用,有助于更好地認識RA,可能為RA的診斷、治療提供新的方法。

      3.1 CXCL9、CXCL10、CXCL11在RA中的作用

      3.1.1 CXCL9、CXCL10、CXCL11介導滑膜炎 CXCL9、CXCL10、CXCL11存在于RA的滑膜液和滑膜組織中,并介導滑膜炎癥[22]。在膠原誘導性關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠模型中發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)滑膜液可以表達CXCL10,且向CIA小鼠模型腹腔內(nèi)注射抗CXCL10抗體后,小鼠的滑膜炎可以得到改善。RUSCHPLER等[23]通過DNA寡核苷酸微陣列分析骨關(guān)節(jié)炎與RA滑膜組織中的基因表達差異,結(jié)果顯示,CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3在RA的滑液組織中高度表達,在RA發(fā)病中具有重要作用。其參與RA發(fā)病機制的可能是CXCL9、CXCL10、CXCL11與CXCR3結(jié)合后,會介導RA中Th1細胞向滑膜液發(fā)生遷移[21],而RA滑膜的特征是大量Th1細胞浸潤[19-20]。同時,也可以使單核細胞選擇性地積聚到滑膜中,導致滑膜炎的發(fā)生和發(fā)展[24]。此外,機體在損傷因素的刺激下,可以趨化CXCL9因子,使效應T淋巴細胞發(fā)生大量定向遷移,參與RA的發(fā)展[9]。

      TSUBAKI等[22]則認為,在RA早期階段,CXCL9、CXCL10通過CXCR3將新生成的漿細胞或其直接前體細胞從循環(huán)系統(tǒng)吸引到滑膜中。韓葉光等[25]通過ELISA法分別檢測108例老年RA患者CXCL9、CXCL10水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),RA患者該因子水平明顯高于健康對照組,高活動組的水平明顯高于低活動組,提示CXCL9、CXCL10水平升高有可能會導致疾病活動,從而促進疾病發(fā)展,加重關(guān)節(jié)滑膜的炎癥??傊?,CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體在介導滑膜炎中具有重要作用,可能通過聚集炎癥細胞到關(guān)節(jié)滑膜中,從而加重RA進展,抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11,可能抑制炎癥,改善RA病情。

      3.1.2 CXCL9、CXCL10、CXCL11介導骨破壞 RA以關(guān)節(jié)炎病變?yōu)橹?,最終可導致關(guān)節(jié)受到破壞。RANKL在成骨細胞表達,可激活破骨細胞,參與破骨細胞的分化,是導致骨破壞的重要因子。RANKL可以促進原始破骨細胞中CXCL10的表達。而在RA中,CXCL10反過來通過CXCR3介導CD4+ T細胞表達RANKL[26-27]。這種相互作用可能是骨侵蝕和骨破壞的重要因素。KWAK等[27]同樣證明了RANKL可以促進原始破骨細胞中CXCL10的表達,而CXCL10反過來可以介導滑膜T細胞中RANKL的表達。此外,通過RA的CIA小鼠模型發(fā)現(xiàn),如果給予小鼠抗CXCL10抗體可顯著降低小鼠的爪腫脹[27]。并且,通過微焦點計算機斷層掃描分析表明,注射抗CXCL10抗體的小鼠骨侵蝕比注射IgG的對照小鼠少,表明阻止CXCL10的作用可以減緩RA骨侵蝕[27]。該研究還通過向另一組小鼠分別注射抗CXCL10逆轉(zhuǎn)錄病毒(pMXIP-10-IRES-EGFP)和pMX-IRES-EGFP逆轉(zhuǎn)錄病毒作為對照,將這兩種逆轉(zhuǎn)錄病毒分別注入每只小鼠的脛骨干骺端,結(jié)果發(fā)現(xiàn),注射CXCL10逆轉(zhuǎn)錄病毒的小鼠骨侵蝕大大增加[27]。

      以上實驗均說明CXCL10可以介導RA骨侵蝕,阻斷其作用可以減少骨侵蝕;但目前大部分仍局限于動物研究,臨床研究較少,且僅限于研究CXCL10。而對于CXCR3的另外兩個配體CXCL9、CXCL11是否能介導骨侵蝕,目前尚缺乏相關(guān)的動物和臨床研究,仍需進一步探索。

      3.2 CXCL9、CXCL10、CXCL11成為RA標志物的可能 CXCL10與RA的DAS28評分等多種疾病活動度指標相關(guān),可能成為RA患者早期的生物標志物[28]。KUAN等[29]通過人趨化因子細胞計數(shù)微珠陣列(CBA)試劑盒I分別測定RA基線和治療12周后CXCL9和CXCL10的血清濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在基線水平的RA患者這兩種因子水平明顯高于健康對照組,經(jīng)過12周治療后,CXCL9、CXCL10水平在治療有反應組明顯下降,從而提示趨化因子CXCL9、CXCL10可能作為RA患者疾病活動的敏感指標。此外,CXCL9、CXCL0不僅能作為疾病活動度的生物標志物,還有助于判斷藥物療效。經(jīng)TNF抑制劑治療后有反應的RA患者其CXCL10基礎水平更高,可以預測TNF抑制劑治療RA的效果[30]。據(jù)此,可以根據(jù)這類治療中CXCL10水平預測其療效。并且,有研究發(fā)現(xiàn),CXCL9、CXCL10的升高早于RA癥狀出現(xiàn)至少3年[31],這種作用可能使CXCL10成為早期篩查RA的重要指標。但目前關(guān)于CXCL11成為RA標志物尚需大量研究。CXCL9、CXCL10、CXCL11可能成為RA的早期標志物,在RA早期診斷及治療中有一定作用。

      3.3 CXCL9、CXCL10、CXCL11在RA治療的前景 拮抗CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體可能對RA的治療有一定意義。研究發(fā)現(xiàn),臨床常用于RA的JAK-2抑制劑托法替尼在用藥28 d后可以顯著降低血清CXCL10水平[32]。托法替尼在抑制JAK-2的同時,可能也降低了CXCL10水平,若能直接抑制CXCL9、CXCL10、CXCL11對RA的作用,是否能直接用于治療RA?已經(jīng)證實,在動物模型中,CXCL10缺乏的RA造模小鼠關(guān)節(jié)炎可以得到改善,骨侵蝕減少[33]。盡管目前關(guān)于這些趨化因子拮抗劑的研究大部分限于動物模型,但在人體試驗中也已經(jīng)有研究[34]。人抗CXCL10單克隆抗體MDX-1100,在對甲氨蝶呤無效的RA患者中具有較好的臨床療效,可以成為一項較好的治療策略。但該實驗中MDX-1100只是與CXCL10有較高的親和力,而并沒有證明與CXCL9 、CXCL11有親和力,目前尚無CXCL9、CXCL11拮抗劑治療RA的相關(guān)研究。

      CXCR3拮抗劑亦可以抑制T細胞向關(guān)節(jié)的聚集,從而改善關(guān)節(jié)炎[35],減少關(guān)節(jié)損害[33]。LARAGIONE等[36]發(fā)現(xiàn),CXCR3小分子抑制劑AMG487可顯著降低Pristine誘導的關(guān)節(jié)炎大鼠和RA患者的成纖維樣滑膜細胞(FLS)和活性基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的產(chǎn)生。而MMP-1是一種涉及軟骨和骨侵蝕變化的膠原酶,早已證明與RA關(guān)節(jié)破壞有關(guān)[37]。同時,該研究還發(fā)現(xiàn),AMG-487阻斷CXCL10-CXCR3相互作用還可以干擾肌動蛋白的細胞骨架重組,并抑制片狀脂膜的極化形成,這是細胞遷移和侵襲所必需的。這可能與AMG487使FLS中阻斷鈣內(nèi)流減少有關(guān)。

      另外,CXCR3的另一拮抗劑JN-2的使用可以改善膠原誘導的動物模型關(guān)節(jié)炎的進展。其作用機制是JN-2通過抑制CXCR3介導的細胞遷移和促炎性細胞因子表達減少炎癥,從而改善關(guān)節(jié)炎的進展[35]。CXCR3拮抗劑未來可能作為治療RA的重要手段。

      4 小結(jié)及展望

      CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體在RA發(fā)病中具有重要作用,主要通過聚集T細胞、單核細胞等炎癥細胞到達關(guān)節(jié)滑膜發(fā)揮作用。近年來,越來越多關(guān)于抑制其在RA的表達從而緩解疾病進展的研究,為RA治療提供新的思路;然而,目前大多數(shù)有關(guān)此類研究仍局限于動物模型實驗。隨著越來越多研究的開展,CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受體與RA的作用將會更明確,將有可能成為RA早期診斷的指標及治療靶點,為RA提供一種全新的診斷及治療手段。

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      收稿日期:2021-09-05;修回日期:2021-10-02

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