腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1與尿酸性腎病的相關性探討

蘇禹榕

【關鍵詞】 尿酸性腎病;腫瘤壞死因子-α;細胞間黏附分子-1;發(fā)病機制;降尿酸

尿酸性腎?。╱ric acid nephropathy，UAN）是尿酸生成或排泄失調導致的高尿酸血癥，進而單鈉尿酸鹽（monosodiumurate，MSU）在腎臟的髓質部位沉積，引發(fā)一系列炎癥反應，致使腎小管損傷和萎縮出現(xiàn)腎間質纖維化的一種疾病。腎小管間質纖維化（tubulointer-stitial fibrosis，TIF）是終末期腎病共同改變趨勢，也是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）后期的特征性病理變化，同腎小球硬化相比，TIF與腎功能損傷關系更為密切，研究發(fā)現(xiàn)，腎小管纖維化的嚴重程度與患者腎功能及預后呈正相關[1]。

合理規(guī)范地控制UAN患者的血尿酸水平固然重要，但是如何減輕、延緩，甚至是抑制TIF的進程，從而改善預后至關重要。腎臟固有細胞的損傷、間質細胞的異常增殖、外源性炎性細胞浸潤，以及細胞外基質生成或降解失調等多種改變是TIF的病理、生理機制[2-3]。多項動物模型研究發(fā)現(xiàn)，腎血管中的尿酸長期刺激血管內(nèi)皮細胞造成局部損傷，在損傷過程中微炎癥是其中一個重要的致病機制[4-5]。蘇筠霞等[6]發(fā)現(xiàn)，UAN大鼠腎臟中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的高表達介導了炎癥反應的加劇，從而進一步加快了UAN的進展。本文就TNF-α、ICAM-1與UAN發(fā)病機制的研究進行總結。

1 TNF-α與UAN的關系

盡管TNF-α的主要生產(chǎn)者為巨噬細胞和T細胞，然而其在體內(nèi)的多種細胞均有表達，例如淋巴細胞、纖維細胞、內(nèi)皮細胞等，目前認為心、肝、肺、腎是TNF-α的生物合成場所[7-9]。TNF-α作為一種具有多功能的重要細胞因子，在炎癥反應、細胞免疫及腫瘤免疫等多種病理生理過程中扮演重要的角色[10-11]。腫瘤壞死因子-α受體（TNFR）有TNFR1和TNFR2兩種形式，TNF-α主要通過與TNFR1相結合介導炎癥過程和組織損傷，促進細胞的增殖和凋亡[11-12]。TNF還可進一步激發(fā)機體內(nèi)ICAM的高度表達，而ICAM具有募集多種炎癥因子的聚集以及互相黏附導致局部病變加重的作用，如果TNF處于高水平狀態(tài)會造成正常組織的損害[13]。

尿酸是心血管和腎臟疾病的獨立危險因素，這一點已毋庸置疑[14-15]。ZHOU等[16]發(fā)現(xiàn)，尿酸誘導了腎小管上皮細胞中TNF-α的表達，并且激活了核轉錄因子-κB通路，從而誘導腎臟的炎癥發(fā)生。MISSERI等[17]認為，腎細胞本身能夠產(chǎn)生TNF-α，而在輸尿管阻塞的情況下腎小管細胞可產(chǎn)生大量的TNF-α，具有誘導細胞凋亡、纖維化和導致腎功能不全的作用。對患各種疾病的腎臟進行腎小球離體培養(yǎng)后，在培養(yǎng)的上清液中發(fā)現(xiàn)TNF-α水平的升高[18]。李玲等[19]通過對離體腎間質成纖維細胞的研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞具有合成和分泌TNF-α的功能，這一功能在腎小管上皮細胞損傷時更為亢進，從而促進腎間質成纖維細胞的活化與增殖、腎間質炎癥細胞的激活以及膠原纖維的倍增而加速腎間質纖維化的發(fā)生。常微微等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清TNF-α含量較正常人群升高，且TNF-α的含量變化與CKD病情嚴重程度呈正相關，由此推測可能的原因為TNF-α的升高促進了血管上皮細胞異常增殖、通透性增加、腎小球增生肥大，病情進展導致腎小球硬化進而促進CKD的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，尿酸作為腎臟疾病的危險因素，沉積于腎髓質，產(chǎn)生局部的微炎癥反應，導致TNF-α的大量表達;炎癥細胞因子的沉積又刺激腎小管細胞產(chǎn)生更多TNF-α，從而促進腎小管上皮細胞凋亡、腎間質纖維化，病情進展開始出現(xiàn)腎功能不全，最終走向慢性腎臟病的結局。

2 ICAM-1與UAN的關系

ICAM屬于免疫球蛋白超家族受體（IGSF）中的成員，有3種成分，分別為ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3。其中ICAM-1又稱為CD54，廣泛表達在各種細胞的表面，例如白細胞、內(nèi)皮細胞、腎系膜細胞、腎小管上皮細胞等。ICAM可以受各種因素的影響而呈誘導性表達，這些誘導因素包括致炎性細胞因子[如白細胞介素-1（IL-1）、TNF-α、脂多糖（LPS）、γ干擾素（IFN-γ）]以及血壓不穩(wěn)、缺氧、缺血后再灌注等。ICAM-1能通過與其配體β2整合素結合從而促進T細胞的活化，加速白細胞向炎癥部位浸潤，介導細胞間相互作用和炎癥反應的發(fā)展[21-24]。相關研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在靜息狀態(tài)下的白細胞及內(nèi)皮細胞上僅呈低水平表達，然而由于IFN-γ、IL-1和TNF-α等細胞因子的介入擴大了炎癥反應，誘導ICAM-1表達迅速上調，而大量的ICAM-1參與了細胞的分化、發(fā)育、免疫應答，以及炎癥反應的調節(jié)等[25-29]。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞在高尿酸血癥的刺激下出現(xiàn)損傷，并且在3 h后即可出現(xiàn)ICAM-1的mRNA高表達，在12 h和24 h內(nèi)持續(xù)升高[30]。腎臟中的MSU沉積誘導細胞表面ICAM-1高表達并激活MAPK通路，從而增強人腎系膜細胞（HRMC）與巨噬細胞之間的相互作用，誘發(fā)并加劇腎臟炎癥反應，誘導腎臟細胞的凋亡加速，最終導致腎臟的纖維化[31-35]。ICAM-1可介導單核細胞和巨噬細胞在急性炎癥中與腎小球系膜細胞互相作用，造成腎小球系膜細胞的異常增殖，并導致尿蛋白的漏出，成為介導腎臟炎癥反應的重要黏附分子[36-37]。CLAYTONA等[38]研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1介導了病變腎間質組織炎性細胞浸潤的過程，小管上皮細胞和成纖維細胞在受到炎癥因子刺激后迅速而大量分泌ICAM-1，并與淋巴細胞膜上的LFA-1配基相結合，從而募集白細胞向趨附于炎癥部位造成細胞損傷。腎小管上皮細胞損傷后可分泌IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥介質，繼而借助旁分泌機制激活腎小管周圍的成纖維細胞，使細胞膜上ICAM-1的表達進一步增多，加劇腎間質炎癥細胞的浸潤[39]。此外，當腎小管間質細胞被炎癥細胞浸潤后，致纖維因子與生長因子促使腎小管上皮細胞發(fā)生表型改變轉化為成纖維細胞[40]?；罨蟮某衫w維細胞源源不斷地分泌各種細胞因子參與炎癥細胞的快速浸潤，同時分泌纖維連接蛋白及層粘連蛋白等細胞外基質成分;這些成分又促進成纖維細胞的增殖，逐漸發(fā)展為腎間質的纖維化，最終走向終末期腎衰的結局。

總之，尿酸刺激腎小管上皮細胞和成纖維細胞，引起炎癥細胞因子的聚集，從而導致局部ICAM-1的高度表達。ICAM-1的表達又調節(jié)了炎癥細胞因子的互相作用和炎癥的進程。由此可見，在腎間質纖維化進程中，ICAM-1是啟動一系列連續(xù)反應的關鍵。

3 TNF-α與ICAM-1的關系

TNF-α與ICAM-1的相關性在諸多研究中已經(jīng)被證實，例如在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，TNF-α作為炎癥刺激劑，在拉鏈相互作用蛋白激酶（ZIPK）的作用下可顯著升高ICAM-1和血管黏附分子-1的表達[41]。吳壘磊等[42]發(fā)現(xiàn)，胸主動脈血管內(nèi)皮在損傷情況下高度表達的TNF-α可能介導了內(nèi)皮源性微體的出現(xiàn)和表面ICAM-1的高度表達。

其實，TNF-α與ICAM-1在腎損傷的致病過程中同樣存在強相關性，兩者并非各司其職，而是存在著協(xié)同作用，進而加劇、加速腎臟內(nèi)皮細胞纖維化的程度、過程。早期的研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1水平受到TNF-α的影響，后者可在2 h內(nèi)迅速上調前者的水平，并使之處于一個穩(wěn)態(tài)并在很長一段時間內(nèi)持續(xù)存在，從而造成腎臟組織炎癥反應的發(fā)生、加劇;這樣一個炎癥反應的存在使得ICAM-1與TNF-α源源不斷地出現(xiàn)，炎癥進一步擴大，腎臟組織進一步損傷，這種損傷在疾病后期是不可逆的[43]。

4 結 語

盡管高尿酸血癥在初期臨床表現(xiàn)輕微，但其對腎臟的損害并不低于高血壓病以及糖尿病[44];正因如此，UAN逐漸進入大眾視野，并成為終末期腎病的重要原因之一。長期的高尿酸血癥對于腎臟血管內(nèi)皮細胞來說是一種慢性刺激并造成局部損傷，而微炎癥這一致病性因素在此損傷過程中具有舉足輕重的地位[45-48]。尿酸刺激血管內(nèi)皮細胞釋放的TNF-α具有直接細胞毒作用，引起內(nèi)皮細胞的損傷導致細胞表達ICAM-1明顯增加;在此過程中，TNF-α、IL等炎癥因子因ICAM-1的募集而大量浸潤到病變組織，導致炎癥反應級聯(lián)放大，進一步損傷血管內(nèi)皮細胞致其功能下降，如此惡性循環(huán)是腎間質纖維化加速形成的主要原因[49]。尿酸對腎臟的危害很大，對于UAN的預防以及治療要點，概而言之即積極控制血尿酸水平，減少腎臟局部尿酸鹽的沉積，減輕尿酸所致的炎癥反應[50]。

縱觀近年來高尿酸血癥及痛風診療的國內(nèi)外指南，均強調降尿酸治療在預防痛風發(fā)作中的作用;然而，現(xiàn)實中部分人群盡管血尿酸已控制在理想水平，仍然存在腎功能受損的表現(xiàn)，例如血肌酐升高、血尿素氮升高、反復的泌尿系結石、蛋白尿、血尿、管型尿等。因此，對于血尿酸保持在何等水平，既不引起痛風發(fā)作又不發(fā)生潛在的腎功能損害是值得進一步研究的方向。此外，對于單純高尿酸血癥尚未出現(xiàn)明顯腎損表現(xiàn)的患者，或者高尿酸血癥控制效果差以及存在藥物降尿酸禁忌證的患者，若能從炎癥細胞及因子的靶點治療入手加上合理的降尿酸方案，也許能在較大程度上預防、治療UAN，減緩腎損害的進展，提高臨床療效。

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收稿日期：2021-10-20;修回日期：2021-11-25