王 珂，尹列芬，楊 歡，許逸風(fēng)

0 引言

慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic myeloid leuke-mia，CML)是BCR-ABL基因酪氨酸激酶磷酸化引起費(fèi)城染色體陽(yáng)性的白血病。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)以BCR-ABL為靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了靶向治療CML，極大改善了CML患者的生存。盡管CML患者在TKI治療下可達(dá)到血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)緩解，但仍存在TKI類藥物導(dǎo)致CML患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的問(wèn)題。

2001年伊馬替尼用于干擾素治療失敗的患者，2002年伊馬替尼作為第一代TKI藥物治療CML[1]，此后，達(dá)沙替尼、尼洛替尼、博蘇替尼和波納替尼上市，對(duì)BCR-ABL的抑制強(qiáng)于伊馬替尼，且對(duì)酪氨酸ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變出現(xiàn)伊馬替尼耐藥的患者同樣有效。我國(guó)自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷的CML慢性期患者獲得成功，療效優(yōu)于伊馬替尼。TKI與BCR-ABL融合基因結(jié)合而發(fā)揮抗白血病作用，也可與其他蛋白激酶結(jié)合，通過(guò)靶向或脫靶機(jī)制而引起一系列的不良反應(yīng)[2-3]。通過(guò)查詢國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，探索如何處理不同TKI引起的不良反應(yīng)，本文對(duì)TKI治療CML所致的不良反應(yīng)及處理的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血液學(xué)不良反應(yīng)

TKI類藥物引起的血液學(xué)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血。骨髓抑制通常出現(xiàn)在治療后的早期，隨著病情的緩解，骨髓抑制得到恢復(fù)。伊馬替尼(400 mg，qd)、達(dá)沙替尼(100 mg，qd)、尼羅替尼(300 mg，bid)及氟馬替尼(600 mg，qd)導(dǎo)致3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為17%、29%、12%和17%，3級(jí)以上血小板減少的發(fā)生率分別為9%、22%、10%和24%，3級(jí)以上貧血的發(fā)生率分別為4%、13%、4%和5%[3-4]，與伊馬替尼相比，達(dá)沙替尼的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率更高[5-6]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究中，導(dǎo)致氟馬替尼和伊馬替尼停藥最常見(jiàn)的血液毒性是血小板減少[4]。2019年于露等[7]發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白一般不作為調(diào)整藥物劑量的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)推薦[8]和《中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南(2020年版)》[9]，1～2級(jí)骨髓抑制不需停藥，3級(jí)以上血液不良反應(yīng)及處理如表1。盡管使用重組紅細(xì)胞生成素對(duì)3級(jí)以上貧血有效，但近年來(lái)各種指南不支持髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。若持續(xù)中性粒細(xì)胞及血小板減少，可使用粒細(xì)胞刺激因子、輸注血小板等對(duì)癥治療。對(duì)接受TKI藥物治療的新診斷CML患者發(fā)生的血液學(xué)不良反應(yīng)及處理可見(jiàn)表1。

表1 TKI藥物的血液學(xué)不良反應(yīng)及處理

2 非血液學(xué)不良反應(yīng)及處理

2.1 心血管毒性 尼洛替尼或博蘇替尼引起缺血性心臟病、缺血性腦血管事件或周圍動(dòng)脈閉塞性疾病等血管事件相對(duì)多見(jiàn)，尤其是具有潛在腦血管疾病的危險(xiǎn)因素或腦血管疾病的CML患者風(fēng)險(xiǎn)更高。在PACE試驗(yàn)中，波納替尼發(fā)生嚴(yán)重的動(dòng)脈閉塞事件(心腦及外周血管)和靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率分別為31%、6%，機(jī)制可能為尼洛替尼和波蘇替尼對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有多種作用，從而引起動(dòng)脈血管痙攣或迅速狹窄[10-11]。靜脈血栓栓塞事件多發(fā)生在帕納替尼，而尼洛替尼無(wú)此不良反應(yīng)[11]。達(dá)沙替尼能引起罕見(jiàn)肺動(dòng)脈高壓，氟馬替尼未發(fā)現(xiàn)心血管毒性[4]。波納替尼有黑框警告，其心力衰竭發(fā)生率為8%[8]，系統(tǒng)性高血壓發(fā)病率為9%，其中2%很嚴(yán)重或危及生命[2]。Jain等[12]報(bào)道中發(fā)現(xiàn)接受波納替尼45 mg和伊馬替尼400 mg治療的患者3級(jí)高血壓發(fā)生率為28%、21%，伊馬替尼增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)，表明伊馬替尼可能也具有心臟毒性。服用伊馬替尼治療的患者中有<1%的患者左心室功能不全或充血性心力衰竭，多見(jiàn)于患心臟病的老年人，通過(guò)調(diào)整劑量和心血管護(hù)理，可以繼續(xù)服用伊馬替尼[13-14]。對(duì)于有心臟病的患者應(yīng)密切監(jiān)視，尤其是左心室功能下降的患者[15]。大多數(shù)TKI藥物影響QT間期，但尼洛替尼引起QT間期延長(zhǎng)更為常見(jiàn)，甚至能導(dǎo)致患者突發(fā)心源性死亡，因此使用TKI治療前先篩選是否有QT間期延長(zhǎng)相關(guān)情況(如低鉀血癥、低鎂血癥和先天性長(zhǎng)QT綜合征)，避免服用延長(zhǎng)QT間期的藥物[3](如抗心律失常、止吐藥等)，同時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖及電解質(zhì)水平。TKI藥物治療前需警惕心血管危險(xiǎn)因素，除了劑量因素，還包括肥胖、糖尿病、高血壓、吸煙和血脂[2,11,16]。對(duì)于心血管不良事件，早期預(yù)防更為重要，尤其是對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的監(jiān)控，對(duì)患者進(jìn)行健康教育，定期監(jiān)測(cè)血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂，可?？凭驮\。若QT間期延長(zhǎng)超過(guò)440 ms或基線延長(zhǎng)超過(guò)30 ms，監(jiān)測(cè)心電圖，至少每周1次，持續(xù)監(jiān)測(cè)3～6個(gè)月。若QT間期延長(zhǎng)超過(guò)500 ms或基線延長(zhǎng)超過(guò)50 ms，需停藥并?？凭驮\[8]。

2.2 肺毒性 大多數(shù)胸腔積液為輕度或中度，呈劑量相關(guān)性，達(dá)沙替尼造成胸腔積液可能是免疫介導(dǎo)或淋巴功能障礙或血管通透性改變所致[17]。在DASISION 5年隨訪中，由達(dá)沙替尼治療CML-CP患者，有28%出現(xiàn)藥物相關(guān)性胸腔積液，3級(jí)或4級(jí)胸腔積液占3%，伊馬替尼治療出現(xiàn)胸腔積液患者僅占0.8%[5]。在BFORE試驗(yàn)中，接受博蘇替尼治療中，僅1.9%的患者發(fā)生胸腔積液，同時(shí)該CML患者胸腔積液事件未達(dá)到3級(jí)或更高級(jí)別[18]。肺毒性幾乎只出現(xiàn)在達(dá)沙替尼治療的患者[5,17]。常見(jiàn)的胸腔積液癥狀包括呼吸困難、持續(xù)干咳和胸悶，出現(xiàn)上述癥狀時(shí)需警惕并完善胸部X線檢查，若檢查結(jié)果為陰性，并且患者出現(xiàn)呼吸困難時(shí)，需考慮是否發(fā)生了肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓是達(dá)沙替尼肺毒性的罕見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有報(bào)道，接受達(dá)沙替尼的患者發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，合并胸腔積液，但胸腔積液和肺動(dòng)脈高壓之間是否有關(guān)聯(lián)現(xiàn)無(wú)法證實(shí)[19-20]。60歲以上老年人、肺部疾病、心血管疾病、自身免疫疾病是發(fā)生肺毒性的危險(xiǎn)因素[2-3,20]。在接受達(dá)沙替尼治療前和治療期間對(duì)心肺進(jìn)行體征或癥狀評(píng)估[5]。若患者確診肺動(dòng)脈高壓，達(dá)沙替尼必須永久性停藥。達(dá)沙替尼引起胸腔積液如何處理見(jiàn)表2。

表2 根據(jù)國(guó)際CTCAE v4.03標(biāo)準(zhǔn)達(dá)沙替尼引起胸腔積液處理

2.3 液體潴留 伊馬替尼引起的液體潴留最常見(jiàn)，在IRIS試驗(yàn)中，服用伊馬替尼的患者其外周水腫發(fā)生率為55.5%[21]，呈劑量相關(guān)性，表現(xiàn)為體重增加、眼瞼浮腫、下肢水腫，而嚴(yán)重水腫、視網(wǎng)膜水腫、胸腔積液、腦水腫、關(guān)節(jié)腔積液和心包積液是罕見(jiàn)的，并且只有在接受高劑量的患者中有報(bào)道[14]。輕度外周水腫可自行緩解，減少鹽的攝入和應(yīng)用利尿劑有助于減輕水腫[7]。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重病情，可暫停藥物，再以低劑量治療。有心功能不全或腎功能不全病史的患者應(yīng)慎重服用能引起水腫的藥物，如鈣通道阻滯劑，否則可能出現(xiàn)危及生命的體液潴留[2]。

2.4 肝膽胰腺不良反應(yīng)

2.4.1 肝膽問(wèn)題 在FDA批準(zhǔn)的TKI臨床試驗(yàn)中，25%～35%的患者肝毒性表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)輕度升高[22]。ALT和/或AST升高多發(fā)在TKI治療后2～8周，通?？勺孕谢謴?fù)。TKI引起的肝毒性致死是罕見(jiàn)的，波納替尼能造成嚴(yán)重肝毒性，包裝盒使用黑框警告[23]。Deininger等[24]報(bào)道了對(duì)乙酰氨基酚與伊馬替尼聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)致命性肝衰竭。Tonyali等[25]報(bào)道患胃腸道間質(zhì)瘤的患者接受伊馬替尼治療10周后出現(xiàn)肝毒性，停用伊馬替尼后病情加重，出現(xiàn)肝性腦病、黃疸和凝血功能障礙，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療后肝功能恢復(fù)正常，說(shuō)明必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素能使肝臟恢復(fù)，但對(duì)于致命性肝衰竭，可能需要肝移植才能挽救生命[26]。氟馬替尼引起ATL、AST和膽紅素升高的發(fā)生率分別為26%、34%和12%，但氟馬替尼導(dǎo)致的肝酶異常是可控的[4]。尼洛替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為膽紅素升高，發(fā)生率為53%，但并不意味著是真正的肝毒性，可維持劑量治療[2,21]。處理：1～2級(jí)肝酶升高，無(wú)需停藥或減量；3級(jí)毒性反應(yīng)，暫不治療直到減輕至<2級(jí)時(shí)以較低劑量恢復(fù)，或改用另一種TKI；4級(jí)毒性反應(yīng)，直接更換TKI。建議使用不同TKI治療的第1個(gè)月至少監(jiān)測(cè)2次肝功能，第2個(gè)月和第3個(gè)月每月監(jiān)測(cè)1次肝功能，若無(wú)肝酶異常，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次[8]。

2.4.2 胰腺問(wèn)題 對(duì)于胰腺功能不良事件，使用尼洛替尼和波納替尼時(shí)應(yīng)高度重視脂肪酶或淀粉酶升高，尼洛替尼導(dǎo)致脂肪酶升高的發(fā)生率為29%～47%，3～4級(jí)升高的發(fā)生率為6%～18%，很少發(fā)展為胰腺炎[27]。在PACE試驗(yàn)中波納替尼引起脂肪酶升高的發(fā)生率為20%，胰腺炎占7%，通常是可逆的，可自行恢復(fù)[28]。處理：若患者無(wú)癥狀，3級(jí)脂肪酶和/或淀粉酶升高，停藥至<2級(jí)時(shí)以較低劑量恢復(fù)。若出現(xiàn)癥狀，可進(jìn)行CT掃描，檢查結(jié)果為陽(yáng)性或胰腺炎為3級(jí)，停止尼洛替尼治療，針對(duì)波納替尼，則建議積極尋找危及生命的胰腺炎因素，停藥并以低劑量恢復(fù)。若為4級(jí)胰腺炎，需要停藥，并積極?？凭驮\[2,8]。

2.5 胃腸道不良反應(yīng) TKI所致的胃腸道不良反應(yīng)可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良和便秘，一般發(fā)生在治療的第1個(gè)月，持續(xù)時(shí)間短，癥狀輕，有劑量相關(guān)性。伊馬替尼和尼洛替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、腹瀉、腹痛和嘔吐，消化不良和便秘少見(jiàn)。達(dá)沙替尼的胃腸道耐受性良好，但接受達(dá)沙替尼治療的患者，需警惕消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，早期有必要進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)因素篩查，如既往是否患胃腸道潰瘍、血小板計(jì)數(shù)低、使用抗凝劑或抗血小板藥物等，盡早識(shí)別和處理出血并發(fā)癥[2,8]。博蘇替尼的大多數(shù)不良反應(yīng)是頻繁的腹瀉，發(fā)生率為70.1%，隨著時(shí)間推移腹瀉會(huì)逐漸減輕[29]。氟馬替尼的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉，腹瀉多見(jiàn)，腹瀉中93%為1級(jí)毒性，無(wú)需停藥[4]。處理：大多數(shù)癥狀輕，對(duì)癥處理、停藥或減量即可緩解，除非對(duì)癥處理及減量無(wú)效的嚴(yán)重不良反應(yīng)可考慮更換TKI[3]。為避免或減輕惡心和嘔吐，伊馬替尼與餐同服，而食物會(huì)影響尼洛替尼的生物利用度，可睡前服用以減輕胃腸道癥狀[2]。

2.6 皮膚不良反應(yīng) TKI皮膚不良反應(yīng)多發(fā)生在治療的第1個(gè)月，反應(yīng)輕，有自限性和劑量相關(guān)性，機(jī)制可能是藥物毒性反應(yīng)而非免疫或過(guò)敏反應(yīng)。伊馬替尼最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)為斑疹、丘疹、色素改變，而皮膚纖維瘤、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、Sweet′s綜合征少見(jiàn)[30]，在慢性期皮疹發(fā)生率為32%，尼羅替尼導(dǎo)致皮疹的發(fā)生率是伊馬替尼的2倍，多為毛囊周圍角化過(guò)度、斑丘疹、皮膚瘙癢、干燥和脫發(fā)[8]。達(dá)沙替尼引起的皮疹發(fā)生率低于尼洛替尼，表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、脫發(fā)、白癜風(fēng)樣改變、脂膜炎[31]。接受博蘇替尼的患者有30%發(fā)生毛囊樣皮疹[32]。在對(duì)先前TKI不耐受或耐藥后改服帕納替尼的患者皮疹的發(fā)生率為34%，嚴(yán)重3級(jí)以上皮疹少見(jiàn)，皮膚干燥常見(jiàn)[32]。氟馬替尼也能引起皮疹、瘙癢、脫發(fā)，幾乎無(wú)3或4級(jí)皮膚不良反應(yīng)[4]。處理：輕、中度的皮膚不良反應(yīng)可通過(guò)外用藥物治療(洗液或糖皮質(zhì)激素)、抗組胺藥物或短期類固醇治療來(lái)控制。嚴(yán)重不良反應(yīng)需中斷或暫時(shí)減量或替換TKI[14-15,21]。

2.7 骨骼肌不良反應(yīng) 骨骼肌不良反應(yīng)有痙攣、肌痛、骨痛和關(guān)節(jié)痛。如服用伊馬替尼400 mg qd、達(dá)沙替尼100 mg qd，12個(gè)月肌痛的發(fā)生率分別為34.5%、19.5%，而尼洛替尼300 mg bid和伊馬替尼的肌痛發(fā)生率大致相同[8]。IRIS試驗(yàn)中，伊馬替尼的肌肉痙攣發(fā)生率為38.3%，3～4級(jí)事件少見(jiàn)[1]。此外，伊馬替尼治療期間普遍出現(xiàn)肌酸激酶升高，也可能引起罕見(jiàn)的橫紋肌溶解[33]。處理：肌肉痙攣予補(bǔ)充鈣劑和鎂劑或奎寧來(lái)減輕，同時(shí)監(jiān)測(cè)和糾正血清電解質(zhì)水平。對(duì)于骨痛和關(guān)節(jié)痛患者，必要時(shí)給予止痛藥[15]。

2.8 腎毒性 目前TKI相關(guān)的慢性腎毒性的報(bào)道少見(jiàn)。長(zhǎng)期使用伊馬替尼的患者可能出現(xiàn)可逆性腎功能不全，機(jī)制尚不明確，可能與抑制PDGF-R信號(hào)有關(guān)，PDGF-R在腎小球、動(dòng)脈、腎小管和腎間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，也可能與腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究和BELA試驗(yàn)中接受博蘇替尼的CML-CP患者中分別有13%和9%的患者出現(xiàn)血肌酐升高[18]，新診斷為CML-CP的患者接受達(dá)沙替尼和尼洛替尼也可出現(xiàn)急性腎損傷和慢性腎臟疾病，甚至出現(xiàn)危及生命的腎衰竭[3]。處理：使用TKI治療前需進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)，治療期間也需定期監(jiān)測(cè)。若患者出現(xiàn)中、重度的腎功能損傷，需要減少劑量或替換TKI。若有明顯的腎功能損傷，不建議使用伊馬替尼。

2.9 血糖和血脂事件 尼洛替尼可引起血糖升高、膽固醇升高，合并糖尿病患者接受尼洛替尼治療，31%的患者改變了糖尿病治療方案，60%的患者發(fā)展為3～4級(jí)高血糖，但沒(méi)有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性事件[34]。達(dá)沙替尼可降低空腹血糖，伊馬替尼可降低膽固醇和三酰甘油。處理：健康教育改變生活方式，定期監(jiān)測(cè)血脂和血糖(空腹血糖及糖化血紅蛋白)，必要時(shí)給予他汀類藥物。注意接受尼洛替尼的糖尿病患者需頻繁監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整方案。若持續(xù)空腹血糖>7 mmol/L或糖化血紅蛋白>6.5%的患者，需停藥或低劑量治療，并?？凭驮\[8]。由于血糖、血脂是心血管疾病危險(xiǎn)因素，在使用TKI藥物時(shí)需密切監(jiān)控，避免增加心血管毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

3 總結(jié)

綜上所述，TKI對(duì)CML患者治療耐受性良好，但也有一系列不良反應(yīng)，多數(shù)不良反應(yīng)較輕，一般對(duì)癥處理即可恢復(fù)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可暫時(shí)停藥，恢復(fù)后以相同劑量或低劑量服用，或替換TKI。對(duì)于長(zhǎng)期服用TKI治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，以免影響患者生活質(zhì)量。