朱榮慧，許業(yè)濤，許金芳，王 睿，武勝勇，陳晨鑫，吳 騁

近幾十年來(lái)，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已成為兒童胰膽疾病患者重要的一種內(nèi)鏡診斷和治療方式，如Barakat等發(fā)現(xiàn)2005-2014年超過(guò)11 000名美國(guó)住院兒童患者接受了ERCP。內(nèi)鏡下放置膽管支架是ERCP的一種手術(shù)操作方式，為惡性或非惡性原因造成的梗阻性黃疸、不可逆性膽管結(jié)石，以及術(shù)后或外傷性膽漏患者提供了實(shí)現(xiàn)膽道引流的最小侵入性方法。ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)是ERCP最常見的不良事件，兒童PEP的患病率為5%～12%，可導(dǎo)致醫(yī)療保健成本顯著增加，甚至造成死亡。因此，為了預(yù)防PEP，提前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素并在需要時(shí)采取預(yù)防措施很重要。成人中，已有多項(xiàng)研究提示放置膽管支架為手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素之一，如Wilcox等發(fā)現(xiàn)放置膽管支架是胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Shin等發(fā)現(xiàn)放置金屬膽道支架與PEP發(fā)生率的增高有關(guān)，Koseoglu等發(fā)現(xiàn)放置塑料膽道支架是發(fā)生PEP的危險(xiǎn)因素。然而，目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)告過(guò)兒童放置膽管支架與PEP的關(guān)系。因此，本文擬定量評(píng)估放置膽管支架與兒童ERCP術(shù)后發(fā)生PEP的關(guān)系，以期為臨床上預(yù)防PEP提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究為回顧性隊(duì)列研究。數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)家住院患者樣本(National Inpatient Sample，NIS)數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)大型公共全付費(fèi)住院患者護(hù)理數(shù)據(jù)庫(kù)之一，每年包含超過(guò)700萬(wàn)次的住院數(shù)據(jù)，約占所有住院患者的20%，因其樣本量較大，非常適合國(guó)家和區(qū)域?qū)用娴墓烙?jì)，并能夠?qū)币娂膊?、罕見治療和特殊人群進(jìn)行分析。

1.2 研究人群 研究人群選取了NIS數(shù)據(jù)庫(kù)中，2008年至2017年期間，所有年齡≤18歲，并接受ERCP的兒童住院患者。其中，ERCP通過(guò)使用ICD-9-CM/ICD-10-CM(International Classification of Diseases，Ninth/Tenth Revision，Clinical Modification)診斷和手術(shù)操作編碼確定。

1.3 主要結(jié)局 研究的主要結(jié)局是ERCP術(shù)后是否發(fā)生PEP。為了區(qū)分PEP與原發(fā)性胰腺炎，本研究將PEP發(fā)生定義為非主要或次要診斷為急性胰腺炎并接受ERCP的患者；而主要或次要診斷(DX 1/DX 2)為胰腺炎的患者被認(rèn)為與ERCP無(wú)關(guān)。該定義參考了Yadav、Inamdar、Mutneja等發(fā)表的論文。

1.4 研究變量 主要研究變量為是否放置膽管支架?？紤]的混雜因素包括人口學(xué)和基線變量(年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式)、醫(yī)院相關(guān)變量(入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域)、共病變量——Charlson共病指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)等。另外，鑒于NIS數(shù)據(jù)庫(kù)是通過(guò)復(fù)雜抽樣獲得，為了得到國(guó)家層面的估計(jì)，研究同時(shí)納入了NIS權(quán)重變量，包括權(quán)重、醫(yī)院分層和醫(yī)院識(shí)別號(hào)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 人口學(xué)和基線描述時(shí)，分類變量使用例數(shù)和頻率來(lái)表示，CCI使用中位數(shù)和四分位數(shù)來(lái)描述。分類變量使用Rao-Scott檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，CCI使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。為了研究放置膽管支架和PEP的關(guān)系，使用復(fù)雜抽樣資料的Logistic回歸構(gòu)建了四個(gè)模型(模型1-模型4)，分別計(jì)算各模型的優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)和相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，以便驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。其中，模型1為單因素Logistic回歸，應(yīng)變量為PEP，自變量為是否放置膽管支架；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡分組；模型3在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式、入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域和CCI等變量。模型4與模型3的變量相同，但模型3中的缺失變量先進(jìn)行了多重填補(bǔ)。研究采用的多重填補(bǔ)方法為完全條件規(guī)范(fully conditional specification，F(xiàn)CS)填補(bǔ)(采用PROC MI步驟，填補(bǔ)次數(shù)=5)，將每次填補(bǔ)結(jié)果分別進(jìn)行Logistic回歸，再使用PROC MIANALYZE計(jì)算整體的和95%。為了進(jìn)一步探索放置膽管支架對(duì)不同性別兒童的影響大小，本文根據(jù)性別進(jìn)行了亞組分析，并繪制了總?cè)巳汉蛠喗M人群各模型對(duì)應(yīng)的森林圖。除繪制森林圖使用RStudio (Version 1.4.1717)外，所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SAS 9.4軟件，報(bào)告的值均為雙尾，當(dāng)<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2008-2017年，共45 268例年齡≤18歲且接受ERCP的兒童患者納入研究，其中11 660例(25.76%)放置膽管支架，33 608例(74.24%)未放置膽管支架，放置膽管支架和未放置膽管支架發(fā)生PEP的例數(shù)分別為681例(5.84%)和1362例(4.05%)。放置膽管支架的兒童有73.91%年齡為14～18歲，67.99%為女性，白種人或西班牙裔占比較高(79.35%)。人口學(xué)和基線特征詳見表1。

表1 接受ERCP兒童患者的人口學(xué)和基線特征 (n；%)

2.2 放置膽管支架與PEP患病率間的關(guān)系 圖1中總?cè)巳合碌哪Ｐ?-4展示了所有兒童患者，放置膽管支架相較于未放置膽管支架發(fā)生PEP的值、95%和值。所有模型的結(jié)果均顯示，放置膽管支架的兒童患者，其患PEP風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，約為未放置膽管支架兒童患者的1.4倍(: 1.44，95%: 1.05～1.99，=0.0246)。

另外我們對(duì)男性和女性兒童患者的基線特征做了比較，發(fā)現(xiàn)其在年齡分布以及共病指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性兒童中年齡為0～9歲的約占20%，而女性兒童中0～9歲的僅占8%(<0.0001)；同時(shí)，男性兒童的CCI普遍比女性兒童的CCI高(<0.0001)。進(jìn)一步以性別為分類變量進(jìn)行了亞組分析。圖1亞組人群下的模型1- 4分別展示了男性和女性兒童患者，放置膽管支架相較于未放置膽管支架發(fā)生PEP的值、95%和值。對(duì)于放置膽管支架的男性兒童患者，所有模型的結(jié)果均顯示，其患PEP風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，風(fēng)險(xiǎn)約為未放置膽管支架男性兒童患者的1.9倍(: 1.89，95%: 1.08～3.31，=0.0262)；對(duì)于女性兒童患者，所有模型結(jié)果均表示，放置膽管支架與PEP患病率間的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 總?cè)巳汉蛠喗M人群放置膽管支架與PEP關(guān)系的森林圖

模型1為單因素Logistic回歸，應(yīng)變量為PEP，自變量為是否放置膽管支架；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡分組；模型3在模型1的基礎(chǔ)上校正年齡、性別、種族、家庭收入中位水平、主要醫(yī)療結(jié)算方式、入院日期、醫(yī)院床位大小、醫(yī)院位置/帶教狀態(tài)、醫(yī)院所在區(qū)域和CCI等變量；模型4與模型3的變量相同，但對(duì)于模型3中的缺失變量先進(jìn)行了多重填補(bǔ)。研究采用的多重填補(bǔ)方法為完全條件規(guī)范填補(bǔ)(采用SAS PROC MI步驟，填補(bǔ)次數(shù)=5)，然后將每次填補(bǔ)結(jié)果分別進(jìn)行Logistic回歸，再使用PROC MIANALYZE計(jì)算整體的和95%；亞組人群分析中，除模型3和模型4不較正性別外，其他同總?cè)巳悍治?/p>

3 討 論

共45 268例接受ERCP的兒童患者納入我們的研究，其中11 660例(25.76%)放置膽管支架，33 608例(74.24%)未放置膽管支架。放置或未放置膽管支架的人群中，發(fā)生PEP的例數(shù)分別為681(5.84%)和1 362(4.05%)，研究總體PEP患病率(6.08%)在之前其他兒童研究中觀察到的PEP患病率范圍(5%～12%)之內(nèi)。

本研究旨在評(píng)估兒童患者放置膽管支架與PEP之間的關(guān)系。多因素分析結(jié)果表明，放置膽管支架的總體兒童患者，其患PEP風(fēng)險(xiǎn)約為未放置膽管支架兒童患者的1.4倍。對(duì)于亞組人群，放置膽管支架的男性兒童患者患PEP風(fēng)險(xiǎn)為未放置膽管支架男性兒童患者的1.9倍，對(duì)于女性兒童患者，放置膽管支架與PEP患病率間的聯(lián)系并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)告兒童放置膽管支架與PEP的關(guān)系，而且，很多研究在探索PEP相關(guān)危險(xiǎn)因素時(shí)，并未將放置膽管支架納入到單因素分析或多因素分析模型中。因此，本研究補(bǔ)充了兒童人群關(guān)于PEP危險(xiǎn)因素的探索，即放置膽管支架可能是發(fā)生PEP的額外危險(xiǎn)因素；而且未來(lái)對(duì)兒童人群PEP危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索研究時(shí)也應(yīng)在單因素或多因素模型中包括放置膽管支架，以分析其與PEP的關(guān)系。

但是，對(duì)于放置膽管支架的患者，其發(fā)生胰腺炎的機(jī)制目前是推測(cè)性的。可能的病因之一是，放置的膽管支架可能會(huì)壓迫主胰管口或共同通道，造成胰管口阻塞，或?qū)е乱认倮s肌病變。放置膽管支架發(fā)生PEP的機(jī)制，還需要后續(xù)研究進(jìn)一步探索。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)成人膽瘺患者放置膽管支架前行內(nèi)鏡下膽管括約肌切開術(shù)(endoscopic biliary sphincterotomy，ES)可預(yù)防PEP的發(fā)生。然而，對(duì)于總體患者人群或膽管阻塞患者，ES似乎并不能降低PEP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究提示后續(xù)研究也可以探索兒童患者中放置膽管支架前行ES對(duì)PEP的預(yù)防效果。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，放置膽管支架與兒童PEP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這表明對(duì)于放置膽管支架的兒童，應(yīng)考慮采取預(yù)防措施、停止或更改手術(shù)方式等，以降低發(fā)生PEP的危險(xiǎn)。