黎嘉雯 王謹(jǐn)敏

抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重?fù)p害身心健康的精神障礙類(lèi)疾病。根據(jù)我國(guó)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)抑郁障礙終生患病率為6.8%（95%CI5.8%～7.8%），女性終生患病率是男性的1.44倍，但只有9.5%的患者進(jìn)行過(guò)治療，其中僅0.5%得到充分治療[1，2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，MDD存在明顯的社會(huì)功能損害，同時(shí)可能存在大腦的結(jié)構(gòu)及功能缺陷，并且發(fā)生異常的腦結(jié)構(gòu)及功能區(qū)域可能位于“額葉-邊緣系統(tǒng)”區(qū)域[3，4]。

目前臨床診治MDD的方式主要為精神量表評(píng)估、血液化驗(yàn)數(shù)據(jù)的客觀性指標(biāo)分析等，依賴于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)與客觀判斷。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)日漸成熟，為神經(jīng)、心理疾病等影像學(xué)研究提供了有力保障。多模式神經(jīng)影像技術(shù)能夠?qū)δX結(jié)構(gòu)與腦功能的異常變化進(jìn)行分析。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的非侵入性檢測(cè)使得其在臨床對(duì)MDD的診治手段更豐富，可提供給臨床醫(yī)生準(zhǔn)確識(shí)別與診斷MDD方法，從而起到了關(guān)鍵性的輔助作用。本研究對(duì)MDD與腦結(jié)構(gòu)、腦功能神經(jīng)影像學(xué)方面的研究進(jìn)展做一綜述，以期為明確MDD發(fā)生機(jī)制及優(yōu)化診療方案提供新方向。

1 MDD與腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

MDD的腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究目前多集中在與情感調(diào)控有關(guān)的額葉邊緣區(qū)域。額葉作為大腦的情緒、思維和行為調(diào)節(jié)中樞，與MDD的發(fā)生密切相關(guān)；海馬是參與情緒控制和記憶功能的邊緣結(jié)構(gòu)；杏仁核位于邊緣系統(tǒng)皮層下，負(fù)責(zé)情緒生成與感受，參與情緒的產(chǎn)生與感知；扣帶回是構(gòu)成情緒整合與自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)相關(guān)的關(guān)鍵部位。額葉邊緣結(jié)構(gòu)異?？芍履X區(qū)相關(guān)功能缺陷，從而使情緒調(diào)節(jié)障礙，并表現(xiàn)出MDD的相關(guān)癥狀如心情沮喪、興趣喪失及缺乏活力。結(jié)構(gòu)磁共振成像（Structural magnetic resonance imaging，sMRI）掃描腦區(qū)的皮層形態(tài)、灰質(zhì)體積，根據(jù)研究的需要，將其劃分為基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）計(jì)算灰質(zhì)體積?；诒砻娴男螒B(tài)學(xué)測(cè)量分析方法（Surface-based morphometry，SBM）測(cè)量皮層厚度。彌散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）通過(guò)評(píng)估神經(jīng)細(xì)胞組織中水分子的擴(kuò)散，反映腦白質(zhì)束的方向與完整性，是判斷腦白質(zhì)纖維束是否受損的敏感指標(biāo)，分子各向異性（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）為常用分析指標(biāo)。DTI較普通MRI技術(shù)稍有優(yōu)勢(shì)，能夠呈現(xiàn)后者無(wú)法顯示的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常?？傊?，腦結(jié)構(gòu)的變化對(duì)于研究MDD病理生理學(xué)基礎(chǔ)有重要指導(dǎo)意義。

1.1 額葉 額葉區(qū)域的體積變化被認(rèn)為是MDD中表現(xiàn)出解剖異常的常見(jiàn)區(qū)域，包括體積、皮層厚度等異常[5]。Grieve等[6]利用VBM對(duì)MDD患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，MDD患者前額葉回路區(qū)域（包括前額葉皮層、眶額皮層）灰質(zhì)體積較對(duì)照組減少。有研究表示前額葉皮層的體積減少可能是壓力和抑郁引起的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破壞和萎縮所致[7]。此外，額葉的皮層厚度也和MDD有關(guān)，Ducharme等[8]研究表明焦慮/抑郁評(píng)分與亞臨床焦慮/抑郁癥狀兒童（＜9歲）的前額葉皮層厚度呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)MDD與治療相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)變化的研究中，使用文拉法辛治療三個(gè)月后，經(jīng)MRI掃描MDD患者腦區(qū)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的改善和額葉的灰質(zhì)體積增加有關(guān)[9]，提示經(jīng)抗抑郁藥物治療后額葉灰質(zhì)體積增加。另一項(xiàng)關(guān)于首發(fā)未用藥MDD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的Meta分析表明，與健康對(duì)照組相比，MDD患者右額上回、顳下回的腦白質(zhì)FA值顯著降低，而右額上回及內(nèi)囊前肢的FA值降低與抑郁癥狀嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[10]。可見(jiàn)，神經(jīng)影像學(xué)能夠了解MDD患者的額葉形態(tài)變化，額葉作為重要的情緒調(diào)節(jié)中心，其結(jié)構(gòu)異常變化可以解釋MDD患者愉悅感喪失的核心癥狀，并可成為臨床癥狀評(píng)估和及早介入治療的目標(biāo)。

1.2 海馬 神經(jīng)影像學(xué)研究表明，海馬結(jié)構(gòu)的變化是MDD病理生理的基礎(chǔ)[11]。目前多項(xiàng)研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)MDD患者海馬體積減小[12，13]。MDD患者海馬體積減小的病因尚不明確，現(xiàn)今主要有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏假說(shuō)、下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度激活、谷氨酸能介導(dǎo)神經(jīng)元損傷和突觸可塑性的基因缺陷、促炎因子通過(guò)血腦屏障對(duì)參與情緒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域（例如海馬、杏仁核、前扣帶皮層等）產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[14～16]。而慢性壓力會(huì)降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)并導(dǎo)致某些邊緣結(jié)構(gòu)的萎縮，包括在MDD患者中觀察到的海馬體和前額葉皮層[17]。抑郁癥狀嚴(yán)重程度和海馬體積的減小也有關(guān)系，一項(xiàng)1 936例成人的抑郁癥狀與海馬體積相關(guān)的研究顯示，抑郁癥癥狀快速自評(píng)量表（Quick inventory of depressive symptomatology-self report，QIDS-SR）評(píng)分升高與海馬體積減小有關(guān)，并且在中度抑郁人群中更為明顯[18]。彭靖等[19]研究發(fā)現(xiàn)初次發(fā)作的MDD患者的海馬旁回腦白質(zhì)FA值顯著降低，腦白質(zhì)纖維完整性破壞，進(jìn)而引起海馬體功能障礙，出現(xiàn)相應(yīng)的情感、認(rèn)知功能缺陷。

關(guān)于海馬體萎縮與MDD的關(guān)系研究數(shù)據(jù)不一。一項(xiàng)針對(duì)MDD家族史風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，存在高抑郁風(fēng)險(xiǎn)的健康女性海馬體積減小[20]。而Schmaal等[21]研究發(fā)現(xiàn)，海馬體積減小主要出現(xiàn)在復(fù)發(fā)和（或）早期發(fā)作（＜21歲）的MDD患者中，在首發(fā)患者中則未發(fā)現(xiàn)以及在晚發(fā)（＞21歲）的MDD患者中不明顯，表明海馬體的損傷源于疾病的反復(fù)發(fā)作。還有研究發(fā)現(xiàn)，海馬體積的減小是多年抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或慢性應(yīng)激的累積過(guò)程[22]。臨床證據(jù)表明，海馬體積可作為疾病狀態(tài)的生物標(biāo)志物，Arnone等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者使用西酞普蘭進(jìn)行為期8周的抗抑郁治療，通過(guò)VBM分析計(jì)算得出海馬灰質(zhì)體積較服藥前增加。綜上，基于結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究表明，海馬體在MDD發(fā)病、疾病進(jìn)展及療效評(píng)估等方面有至關(guān)重要作用。

1.3 杏仁核 杏仁核幾乎與大腦皮層的每個(gè)部分都有聯(lián)系。既往研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核在調(diào)節(jié)壓力和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[24]，并且容易受到壓力本身的神經(jīng)毒性影響[25]，而壓力是MDD的易感因素之一。有研究表明，MDD會(huì)影響杏仁核的體積和形態(tài)。如Ancelin等[26]研究發(fā)現(xiàn)MDD患者杏仁核灰質(zhì)體積減小，且男性抑郁患者更明顯。一項(xiàng)關(guān)于MDD患者與健康對(duì)照者的杏仁核體積變化的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，MDD患者的兩側(cè)杏仁核體積均減小[27]。而抑郁癥狀的嚴(yán)重程度也會(huì)影響杏仁核的體積，Daftary等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在18～39歲年齡段的抑郁人群中，QIDS-SR評(píng)分與杏仁核體積呈負(fù)相關(guān)。焦慮癥狀可能是MDD與杏仁核結(jié)構(gòu)缺陷之間的重要影響因素，Yang等[29]通過(guò)VBM分析比較MDD患者和健康對(duì)照組之間的結(jié)構(gòu)體積差異，結(jié)果表示右側(cè)杏仁核灰質(zhì)體積減少與女性MDD患者的焦慮評(píng)分顯著相關(guān)（r=0.32，P＜0.05）。另外，在精神分裂癥和雙相情感障礙患者中使用DTI分析發(fā)現(xiàn)，杏仁核及內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)FA值降低[30]。提示精神障礙患者存在腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)受損。杏仁核體積的異常變化經(jīng)過(guò)抗抑郁治療后會(huì)得到好轉(zhuǎn)，Hamilton等[31]發(fā)現(xiàn)，杏仁核體積減少的MDD患者接受抗抑郁藥物治療后杏仁核體積增加。杏仁核的體積改變，進(jìn)一步證明了其在MDD神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制中的關(guān)鍵作用。

1.4 扣帶回 扣帶回是邊緣結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要組成部分，其由前、后兩個(gè)部分構(gòu)成。其中前扣帶回主要負(fù)責(zé)情感處理，并且和杏仁核、島葉、伏隔核區(qū)域相互連接。膝下前扣帶回皮層是前扣帶回的亞區(qū)，是參與負(fù)面情緒調(diào)節(jié)和抗抑郁治療反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[32]。Roelofs等[33]使用DTI研究抑郁焦慮共病的青少年腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化過(guò)程發(fā)現(xiàn)，右扣帶回和放射冠的FA基線水平降低與抑郁癥狀降低程度有關(guān)，但放射冠中基線平均擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率升高與抑郁程度的降低相關(guān)。在一項(xiàng)大樣本研究中使用SBM方法觀察MDD患者與健康對(duì)照組在皮層厚度方面的差異，結(jié)果表明，MDD患者的前后扣帶回皮層厚度較健康對(duì)照組均減少[34]。一項(xiàng)針對(duì)MDD患者皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路體積的研究表明，MDD患者的前扣帶回體積顯著減少，膝下前扣帶回的體積在接受抗抑郁藥物治療的MDD患者中明顯大于未接受藥物治療的MDD患者[35]?？蹘Щ氐慕Y(jié)構(gòu)變化可以預(yù)測(cè)抗抑郁治療反應(yīng)，即灰質(zhì)體積越大，癥狀改善速度越快[36]。大腦結(jié)構(gòu)變化和疾病之間的關(guān)系表明，結(jié)構(gòu)形態(tài)的變化是一種狀態(tài)相關(guān)而不是特征相關(guān)的標(biāo)記，因此可能經(jīng)治療后是可逆的?？蹘Щ氐男螒B(tài)異常為揭示MDD發(fā)生的潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供客觀證據(jù)。神經(jīng)影像技術(shù)可以幫助臨床對(duì)比了解藥物治療前后效果，并從中分析腦區(qū)功能的治療機(jī)制。

MDD患者除了存在額葉邊緣結(jié)構(gòu)的異常，同時(shí)也存在其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常。一項(xiàng)包含48篇VBM研究的Mate分析結(jié)果表明，MDD患者腦部多個(gè)區(qū)域（包括島葉、顳上回、額下回和丘腦）的體積減少[37]。島葉參與社會(huì)情感體驗(yàn)和認(rèn)知功能，顳上回與語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，丘腦通過(guò)參與情緒調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)MDD的預(yù)后起到重要作用，這些腦區(qū)的體積異?？赡芊从矼DD患者存在溝通障礙和不良精神刺激及較少參與社會(huì)活動(dòng)。因此，這可能是導(dǎo)致MDD發(fā)生以及認(rèn)知功能缺陷的潛在危險(xiǎn)因素。紋狀體由尾狀核和豆?fàn)詈艘约胺艉说冉M成，涉及情感和獎(jiǎng)勵(lì)處理功能。Bora等[35]研究發(fā)現(xiàn)，MDD與伏隔核和蒼白球的灰質(zhì)體積減小有關(guān)，這表明紋狀體的結(jié)構(gòu)改變與其表現(xiàn)出的抑郁癥狀有一定關(guān)系。如上所述，根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)研究表明，腦區(qū)的各個(gè)結(jié)構(gòu)異常與情感障礙的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。

2 MDD與腦功能影像學(xué)研究

功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）是神經(jīng)精神疾病中常用的神經(jīng)成像手段，通過(guò)腦內(nèi)的血氧水平反映受試者在休息或執(zhí)行情感及其他任務(wù)時(shí)大腦區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)。結(jié)合不同實(shí)驗(yàn)方案，分為靜息態(tài)fMRI（Resting-state functional MRI，rs-fMRI）和任務(wù)態(tài)fMRI（Task-state functional MRI，ts-fMRI）。fMRI可無(wú)創(chuàng)地分析腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的同步性、自發(fā)性、連接性等特征，從而進(jìn)一步探討腦影像學(xué)在MDD發(fā)病機(jī)制上起到的重要作用。

2.1 rs-fMRI rs-fMRI主要研究局部腦區(qū)功能活動(dòng)和不同腦區(qū)之間的功能連接。通常使用局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分?jǐn)?shù)低頻振幅（Fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）、功能連接（Functional connectivity，F(xiàn)C）等指標(biāo)評(píng)估疾病與相應(yīng)腦區(qū)之間的情況。

ReHo通過(guò)研究腦區(qū)自發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)同步性，使之客觀地反映出大腦功能狀態(tài)。在靜息狀態(tài)下，使用ReHo方法可發(fā)現(xiàn)MDD患者大腦活動(dòng)異常。Yang等[38]研究發(fā)現(xiàn)MDD患者的小腦右前葉ReHo值較健康對(duì)照組明顯降低。此外，也有證據(jù)表明，小腦除了具有運(yùn)動(dòng)功能外，還參與情緒調(diào)節(jié)[39]。在一項(xiàng)首發(fā)單、雙相MDD患者腦局部一致性分析的研究中發(fā)現(xiàn)，MDD患者右前扣帶回和中央后回的ReHo值較對(duì)照組降低，而右前扣帶回的ReHo值與漢密爾頓抑郁量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[40]。提示前扣帶皮層ReHo值降低可能是MDD中認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)受損的潛在機(jī)制。

ALFF反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)水平高低。一項(xiàng)MDD和雙相情感障礙中大腦活動(dòng)差異的Meta分析顯示，MDD患者的內(nèi)側(cè)眶額皮層、前額葉皮層、前扣帶回的ALFF值增加，而雙側(cè)島葉延伸至紋狀體和小腦、左緣上回的ALFF值降低[41]。其中眶額皮層、島葉、紋狀體是情緒網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，參與情緒與獎(jiǎng)賞處理方面的信息活動(dòng)，ALFF值的異常表明這些腦區(qū)可能存在功能缺陷。fALFF是ALFF改進(jìn)的方法，對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的檢測(cè)具有更高的敏感性和特異性[42]。李軼等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在首發(fā)未服藥MDD患者的腦區(qū)中發(fā)現(xiàn)右顳下回、額中回、小腦、梭狀回及左側(cè)楔葉的fALFF值升高，右額中回fALFF值降低。由此看來(lái)，異常神經(jīng)元活動(dòng)存在于廣泛的大腦區(qū)域。提示這些非典型功能區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)異?？赡苁荕DD的一個(gè)潛在生物學(xué)機(jī)制。

FC可衡量不同大腦區(qū)域之間的功能整合。Wang等[44]選取左右杏仁核作為感興趣區(qū)域，結(jié)果顯示，具有自傷史的MDD患者的杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間的FC值較健康對(duì)照組降低，說(shuō)明杏仁核-前額葉皮層環(huán)路可能是干預(yù)自傷行為的潛在標(biāo)靶。研究發(fā)現(xiàn)，與獎(jiǎng)賞及主觀愉悅有關(guān)的內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)與顳極、顳下回、海馬旁回和梭狀回區(qū)域的FC值較對(duì)照組降低[45]，進(jìn)一步解釋了MDD患者快樂(lè)感覺(jué)減少的部分原因。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，在社會(huì)認(rèn)知任務(wù)期間，相對(duì)于健康對(duì)照組，有MDD家族史的患者伏隔核、左背外側(cè)及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和小腦亞區(qū)的FC值增加[46]?？芍∧X在處理認(rèn)知、情感和獎(jiǎng)賞方面起著關(guān)鍵作用，并且與各種主情感障礙的腦區(qū)相聯(lián)系。一項(xiàng)觀察青少年抑郁癥島葉相關(guān)的靜息狀態(tài)FC研究表明，以右側(cè)后島葉皮層為感興趣區(qū)域構(gòu)建種子點(diǎn)，MDD患者表現(xiàn)出雙側(cè)枕中回、舌回、距狀皮層、中央前回及后回、邊緣上區(qū)的FC值明顯降低[47]。提示腦區(qū)的FC異常也是MDD發(fā)病的重要影響因素。

2.2 ts-fMRI ts-fMRI是根據(jù)受試者在不同任務(wù)如情緒、獎(jiǎng)勵(lì)、認(rèn)知及其他任務(wù)時(shí)獲取大腦的活動(dòng)信息，分析各腦區(qū)之間的差異，不同任務(wù)類(lèi)型下相同受試者所激活的腦區(qū)結(jié)果可能不一致。宋筱蕾等[48]研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)中輕度的MDD患者經(jīng)過(guò)抗抑郁治療后，采用負(fù)性面孔表情刺激任務(wù)，結(jié)果顯示MDD患者的左顳下回、右顳中回及額中回等腦區(qū)較健康對(duì)照組激活增強(qiáng)，對(duì)負(fù)面情緒的處理得到改善。另一項(xiàng)運(yùn)用面部情緒處理任務(wù)與歸因任務(wù)觀察MDD患者腦區(qū)激活情況的研究表明，MDD患者存在功能紊亂的歸因特征，即MDD患者傾向于將消極事件歸因于自己，將積極事件歸因于外部環(huán)境。內(nèi)部和外部因果歸因都與楔前葉激活增加有關(guān)，在情緒調(diào)節(jié)任務(wù)中應(yīng)用特定的因果歸因時(shí)，楔前葉可以調(diào)節(jié)消極和積極情緒。這表明應(yīng)用因果歸因可能是MDD治療中一種有效的情緒調(diào)節(jié)策略，接受指導(dǎo)性歸因策略后會(huì)改善功能失調(diào)的歸因特質(zhì)，同時(shí)說(shuō)明MDD患者接受心理治療后可有效改善負(fù)面情緒[49]。ts-fMRI能夠獲取MDD患者在特定任務(wù)下所激活的腦區(qū)情況，為探討MDD的生理病理機(jī)制提供了進(jìn)一步見(jiàn)解。

3 總結(jié)與展望

MDD相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常在神經(jīng)影像技術(shù)下得以更清楚的剖析。腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)可檢測(cè)大腦皮層、灰質(zhì)及腦白質(zhì)的變化，能發(fā)現(xiàn)多種病變引起的腦組織形態(tài)學(xué)改變，腦功能影像學(xué)揭示大腦功能改變情況，為進(jìn)一步明確疾病發(fā)病機(jī)制以及臨床評(píng)估療效提供依據(jù)。除了本研究中所論述的神經(jīng)成像技術(shù)，還有關(guān)于正電子發(fā)射斷層成像以及腦代謝的研究。但是，目前關(guān)于MDD的影像學(xué)研究還存在一些缺陷，如結(jié)構(gòu)方面對(duì)皮層形態(tài)的研究較少，在腦功能方面應(yīng)深入到各個(gè)腦區(qū)研究，避免涉及功能區(qū)域太過(guò)廣泛，而對(duì)于正電子發(fā)射斷層成像和腦代謝的研究應(yīng)可進(jìn)一步改善其實(shí)用性，對(duì)于逐步完善診治MDD的方法將發(fā)揮重要作用。神經(jīng)影像技術(shù)可以闡明MDD的發(fā)病機(jī)制，是繼量表評(píng)估、血液生化后的新生檢查手段。神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)中的生物標(biāo)志物不僅具有特異性，同時(shí)為明確MDD潛在的神經(jīng)元機(jī)制以及抗抑郁藥物的應(yīng)用提供新靶點(diǎn)，對(duì)今后探索抑郁癥的規(guī)范化診療方案具有重要意義。