高艷穎， 張 旭， 李鳳慧， 向慧玲， 梁 靜， 劉 華， 呂洪敏， 韓 濤

天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津 300170

肝臟是人體重要的物質(zhì)代謝器官，參與蛋白質(zhì)代謝與糖代謝。人體的血清白蛋白完全依靠肝臟合成，當(dāng)肝功能受損時(shí)，白蛋白的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放即會(huì)出現(xiàn)障礙。正常肝臟功能維系機(jī)體血糖水平相對(duì)穩(wěn)定[1-2]，而肝硬化患者肝功能受損，導(dǎo)致糖代謝紊亂，出現(xiàn)糖耐量異常甚至顯性糖尿病[3]。糖化血清蛋白是血中葡萄糖與血漿蛋白(約70%為白蛋白)發(fā)生非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，白蛋白合成代謝減少，糖化白蛋白(glycated albumin, GA)水平相對(duì)偏高[4]。糖化白蛋白百分比(GA%)是在糖化血清蛋白檢測(cè)基礎(chǔ)上進(jìn)行更精確的定量分析，利用血清GA占血清總白蛋白的百分比來(lái)代表GA水平，避免了白蛋白水平對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響[5]。由于白蛋白在體內(nèi)的半衰期較短(17～19 d)，因此GA%能夠反映糖尿病患者檢測(cè)前2～3周的平均血糖水平[6-7]。此外，由于白蛋白的生物化學(xué)特性，糖基化反應(yīng)速度為血紅蛋白的4.5倍，故當(dāng)血糖升高時(shí)，GA%的上升速度較糖化血紅蛋白更快[8]。隨著GA%臨床檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，其還被廣泛用于多種疾病的診斷和監(jiān)測(cè)。肝硬化失代償期，肝臟損傷嚴(yán)重，患者蛋白合成及糖化都受到影響，從而可能引起體內(nèi)GA%的變化。國(guó)外研究表明，慢性肝病患者的血糖控制與預(yù)后相關(guān)，例如Gundling等[9]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肝性腦病的發(fā)生率顯著髙于無(wú)糖尿病的患者；Konishi等[10]通過(guò)多變量回歸分析顯示糖尿病是肝細(xì)胞癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)GA%在肝硬化患者中應(yīng)用價(jià)值的研究較少。本研究按照Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分對(duì)肝硬化患者的GA%進(jìn)行檢測(cè)，觀察其與肝功能儲(chǔ)備之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性非干預(yù)的觀察性研究，選取本院2019年1月1日—12月31日住院的確診肝硬化患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18歲的男性或女性，既往肝硬化診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年版的《肝硬化診治指南》[11]；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并惡性腫瘤；(2)不能空腹配合取血及腹部B超檢查。

1.4 研究方法 所有入組患者均于入院當(dāng)天空腹取血及行腹部B超檢查。檢測(cè)指標(biāo)包括血清白蛋白、總膽紅素、凝血常規(guī)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、GA%，計(jì)算CTP評(píng)分。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，3組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner檢驗(yàn)。繪制CTP評(píng)分與GA%之間的散點(diǎn)圖和擬合曲線，評(píng)估二者的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料 共納入肝硬化患者486例，其中合并糖尿病患者259例，不合并糖尿病患者227例。所有患者一般資料詳見(jiàn)表1。

表1 納入患者一般資料

2.2 肝硬化未合并糖尿病患者指標(biāo)分析 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級(jí)之間GA%、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，Child-Pugh A級(jí)、B級(jí)肝硬化未合并糖尿病患者與C級(jí)相比，GA%差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；Child-Pugh A級(jí)患者空腹血糖水平明顯高于Child-Pugh B級(jí)患者(P<0.05)；Child-Pugh A級(jí)患者糖化血紅蛋白水平明顯高于Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)患者(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝硬化未合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級(jí)GA%、血糖、糖化血紅蛋白比較

繪制肝硬化未合并糖尿病患者CTP評(píng)分與GA%之間的散點(diǎn)圖和擬合曲線，結(jié)果顯示，隨著CTP評(píng)分升高，GA%升高，在評(píng)分為6.5分時(shí)GA%最高，然后開(kāi)始下降，評(píng)分為11.5分時(shí)GA%最低，呈曲線關(guān)系(圖1)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值約為6.5分和11.5分。圖1 肝硬化未合并糖尿病患者CTP評(píng)分與GA%之間的散點(diǎn)圖及擬合曲線

2.3 肝硬化合并糖尿病患者指標(biāo)分析 肝硬化合并糖尿病患者不同Child-Pugh分級(jí)之間GA%、空腹血糖比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，Child-Pugh C級(jí)肝硬化合并糖尿病患者GA%明顯低于A級(jí)和B級(jí)(P值均<0.05)；Child-Pugh A級(jí)患者空腹血糖水平低于B級(jí)患者(P<0.05)(表3)。

表3 肝硬化合并糖尿病患者不同CTP分級(jí)GA%、血糖、糖化血紅蛋白的比較

繪制肝硬化合并糖尿病患者CTP評(píng)分與GA%之間的散點(diǎn)圖和擬合曲線，結(jié)果顯示，隨著CTP評(píng)分升高，GA%升高，在評(píng)分為8分時(shí)GA%最高，然后開(kāi)始下降(圖2)。

注：GA%先升高再降低，cut-off值約為8分。

3 討論

Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床上最常用的對(duì)肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]，包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白水平及凝血酶原時(shí)間5項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)CTP評(píng)分將肝功能分為A、B、C 3級(jí)，預(yù)示著不同嚴(yán)重程度的肝臟損傷(分?jǐn)?shù)越高，肝功能越差)。Child-Pugh A、B、C級(jí)患者1年內(nèi)發(fā)生肝病相關(guān)病死率分別為<5%、20%、55%。CTP評(píng)分作為肝硬化患者預(yù)后評(píng)估較為可靠的指標(biāo)一直應(yīng)用于臨床。

慢性肝病，多見(jiàn)于肝硬化，較常出現(xiàn)糖代謝異常[14]，如低血糖癥、糖耐量異常及肝源性糖尿病，而長(zhǎng)期血糖波動(dòng)會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)慢性肝纖維化進(jìn)程，影響肝病預(yù)后[15]。本研究檢測(cè)了肝硬化未合并糖尿病患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、GA%，發(fā)現(xiàn)空腹血糖在Child-Pugh A級(jí)最高，隨著CTP評(píng)分增加，血糖下降，但僅Child-Pugh A級(jí)與B級(jí)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)血糖受各種因素影響較多，在檢測(cè)中容易出現(xiàn)波動(dòng)和誤差。糖化血紅蛋白在Child-Pugh A級(jí)最高，與B級(jí)和C級(jí)患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，提示肝硬化失代償期糖化血紅蛋白水平降低，這可能與肝硬化晚期肝臟儲(chǔ)備功能下降，肝糖原儲(chǔ)備減少有關(guān)，但是否與肝硬化失代償程度相關(guān)尚缺乏證據(jù)。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)一些研究相似。聶麗芬等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化晚期較容易發(fā)生低血糖，肝糖原是空腹血糖得以維持的主要來(lái)源。Petersen等[17]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者糖原儲(chǔ)備量比健康人群低34%。Kr?henbühl等[18]通過(guò)肝活檢亦證實(shí)了酒精性及膽汁性肝硬化患者肝糖原量較正常人群減少；肝硬化糖異生增加，但糖原分解降低。除肝糖原外，空腹血糖的進(jìn)行性下降與患者食欲及消化功能差、對(duì)攝入食物不能充分利用也有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化未合并糖尿病患者的GA%在Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)相似，在Child-Pugh C級(jí)GA%明顯下降，提示肝硬化患者在失代償期GA%降低，預(yù)示終末期肝功能衰竭。筆者使用散點(diǎn)圖和擬合曲線發(fā)現(xiàn)隨著CTP評(píng)分升高，早期GA%升高，在CTP評(píng)分為6.5分時(shí)GA%最高，然后開(kāi)始下降，CTP評(píng)分為11.5分時(shí)GA%最低，呈曲線關(guān)系。即表明在肝硬化早期，由于肝臟強(qiáng)大的代償能力GA%基本正常，到中期由于患者肝功能損傷，且肝纖維化程度加劇，會(huì)進(jìn)一步減少肝臟白蛋白的合成，從而導(dǎo)致GA%升高至頂點(diǎn)，這與國(guó)內(nèi)劉沛[19]、江筱炯等[20]研究相似，而到肝硬化晚期，肝細(xì)胞的大量壞死，導(dǎo)致肝糖原儲(chǔ)備耗竭，加之肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，殘存的少量肝糖原不能分解為足夠的葡萄糖以滿足機(jī)體的需要；在肝功能下降時(shí)，肝臟將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖原的能力減弱，不能及時(shí)進(jìn)行葡萄糖供給。此外肝功能衰竭患者攝入及消化功能減退，這些綜合因素導(dǎo)致GA%驟減。因此對(duì)于未合并糖尿病的肝硬化患者，由于肝臟功能的失代償，糖代謝明顯異常，當(dāng)GA%異常低下時(shí)提示出現(xiàn)終末期肝功能衰竭。

由于口服降糖藥物相較胰島素對(duì)肝功能影響明顯，本中心肝硬化合并糖尿病患者大多使用胰島素控制血糖。為排除口服不同種類降糖藥物對(duì)血糖、糖化血紅蛋白和GA%的影響，本研究所有納入的肝硬化合并糖尿病患者均使用胰島素控制血糖。分析結(jié)果顯示，空腹血糖指標(biāo)與肝硬化未合并糖尿病患者類似；糖化血紅蛋白水平各組間比較均無(wú)差異；GA%在各分級(jí)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中Child-Pugh B級(jí)患者GA%最高，Child-Pugh C級(jí)患者最低；進(jìn)一步利用散點(diǎn)圖和擬合曲線發(fā)現(xiàn)隨著CTP評(píng)分升高，早期GA%升高，在CTP評(píng)分為8分時(shí)GA%最高，然后開(kāi)始下降。因此對(duì)于合并糖尿病的肝硬化患者，GA%快速下降或是低下時(shí)，要警惕肝功能失代償。

目前臨床上用于評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的指標(biāo)較多，如白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、膽堿酯酶、吲哚菁綠試驗(yàn)等，但任何單一指標(biāo)都不能準(zhǔn)確反映肝臟功能，而一些綜合指標(biāo)如CTP評(píng)分、MELD評(píng)分亦存在局限性。

綜上，筆者認(rèn)為GA%不僅可以用于糖尿病的監(jiān)測(cè)，在肝硬化中也具有應(yīng)用前景，其與肝硬化患者肝功能儲(chǔ)備有良好的相關(guān)性，有望成為輔助評(píng)估肝功能的指標(biāo)之一，尤其適用于肝硬化合并糖尿病的患者，在監(jiān)測(cè)血糖的同時(shí)也可以監(jiān)測(cè)肝功能變化。GA%的異常下降，往往預(yù)示肝臟儲(chǔ)備功能減退，甚至面臨肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究病例數(shù)量有限，且Child-Pugh A級(jí)患者的比例較大，可能造成結(jié)果偏倚，故有待今后更大樣本的數(shù)據(jù)證實(shí)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高艷穎負(fù)責(zé)文章撰寫；張旭、李鳳慧、劉華參與數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)分析；梁靜、呂洪敏參與文章修改；韓濤、向慧玲對(duì)研究思路和設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)。