倪秋明，林 苗，王 軍，季曉君，林 斌，楊德業(yè)

(1.溫州市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 杭州 310015)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-coverting enzyme inhitor,ACEI)、β受體阻滯劑(βbloker)、醛固酮拮抗劑(aldoserone receptor antagonists，ARA)在心力衰竭治療中處于基石的地位，可改善心力衰竭患者的預(yù)后，降低死亡率，延長(zhǎng)生存期。但即使在規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療下，心力衰竭的死亡率仍居高不下，慢性心力衰竭5年的死亡率仍超過(guò)50%。2014年P(guān)ARADIGM-HF研究的公布，開(kāi)啟了神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療心力衰竭的新時(shí)代。作為治療心力衰竭的新型藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南中推薦級(jí)別為Ib類(lèi)。在PARADIGM-HF研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦及依那普利的最大劑量分別為400 mg/d和20 mg/d，而在臨床中由于各種因素，沙庫(kù)巴曲纈沙坦難以耐受或未能使用最大劑量，小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦效果與足劑量的ACEI類(lèi)藥物培哚普利比較孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏這方面的研究。本文比較溫州地區(qū)小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦與培哚普利在心力衰竭患者中的療效及安全性，旨在為心力衰竭患者尋找更好的藥物治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇溫州市中心醫(yī)院2018年11月—2019年6月門(mén)診及住院的心力衰竭患者160例，其中男78例，女82例，年齡43～97歲，平均(76.51±11.75)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的心力衰竭患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)為Ⅱ、Ⅳ級(jí)；③年齡大于等于18歲；④LVEF<40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦或培哚普利過(guò)敏者；②惡性腫瘤患者；③孕婦及哺乳期婦女；④?chē)?yán)重心臟瓣膜??；⑤血肌酐>225 μmol/L。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為觀察組(沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療)和對(duì)照組(培哚普利治療)各80例；觀察組中男43例，女37例，年齡47～91歲，平均(76.13±11.28歲)；對(duì)照組中男45例，女35例，年齡43～97歲，平均(76.89±12.26歲)；2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、血壓、心率、肌酐、合并疾病(冠心病、糖尿病)及心功能分級(jí)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。本研究已通過(guò)溫州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入患者均知情同意。

1.2 臨床治療

1.2.1 對(duì)照組 予以呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療，另外加用培哚普利[施維雅(天津)制藥有限公司，4 mg*30 #，國(guó)藥準(zhǔn)字20034053]，每日1次，每次1片。如能耐受，2周后改為每日1次，每次2片。

1.2.2 觀察組 使用小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦[諾華(北京)制藥有限公司，50 mg*28 #，H20170344]，每日2次，每次1片。若可耐受，2周后改為每日2次，每次2片。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效相關(guān)指標(biāo) 治療前和治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后，測(cè)定2組患者的NT-proBNP、6分鐘步行距離(6 minute walk distance，6MWD)、左室收縮末徑(LVEDD)、左室舒張末徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。統(tǒng)計(jì)治療期間2組患者的副作用發(fā)生率，包括低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳。

1.3.2 心功能及生活質(zhì)量 治療前及治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后，比較2組的心功能、生活質(zhì)量。心功能采用紐約心功能分級(jí)評(píng)定。生活質(zhì)量采用明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)定，量表共有21個(gè)條目，包括身體、情緒和其他3個(gè)領(lǐng)域，各個(gè)條目0～5分計(jì)分，分值低表示生活質(zhì)量好。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療前，2組患者的NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)；治療6個(gè)月后，2組Pro-BNP、LVEDD、LVESD均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。治療3個(gè)月后，觀察組Pro-BNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)；組間LVEDD、LVESD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。治療后，2組6MWD、LVEF升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后2組患者的Pro-BNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較Table 1 Comparison of Pro-BNP,6MWD, LVEDD, LVESD and LVEF between the two groups before and after treatment

2.2 副作用 治療6個(gè)月期間，2組患者均有低血壓、高鉀血癥、干咳發(fā)生，觀察組干咳發(fā)生率(1.25%)低于對(duì)照組(8.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=5.77，=0.03)；低血壓、高鉀血癥發(fā)生率2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。

2.3 心功能和生活質(zhì)量 治療前，2組患者心功能和生活質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)；治療后，2組心功能和生活質(zhì)量均得到明顯改善，且觀察組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者心功能及生活指數(shù)評(píng)分比較Table 2 Comparison of cardiac function and life index scores between the two groups before and after treatment

3 討論

心力衰竭是由于心肌病、心肌梗死、心臟負(fù)荷過(guò)重、炎癥等因素導(dǎo)致心肌損傷，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，最終引起心室泵血或充盈功能下降，難以滿足機(jī)體需要。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化加劇，我國(guó)心力衰竭的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其病死率高、再入院率高、生活質(zhì)量下降，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)，可分為射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，即收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是治療心力衰竭的新型藥物，是由血管緊張受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲以1：1的比例復(fù)合而成，能同時(shí)抑制腦啡肽酶和RAAS系統(tǒng)，具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)等作用，從而延緩心力衰竭的進(jìn)展、降低遠(yuǎn)期死亡率。2014年發(fā)表的PARADIGM-HF研究結(jié)論，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦能在依那普利的基礎(chǔ)上使心力衰竭患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)或因心力衰竭加重住院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步下降約20%，該研究在心力衰竭治療史上具有里程碑意義。

培哚普利作為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能有效抑制血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，減少血管緊張素 Ⅱ及醛固酮生成，同時(shí)可抑制緩激肽的降解，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心肌重構(gòu)及遠(yuǎn)期預(yù)后，臨床應(yīng)用非常廣泛。無(wú)論是培哚普利還是沙庫(kù)巴曲纈沙坦，在一定范圍內(nèi)對(duì)心力衰竭患者的療效與其劑量有關(guān)，本研究觀察小劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦及足劑量的培哚普利療效及安全性。

NT-proBNP是一種廣泛應(yīng)用于心力衰竭診斷治療的生物標(biāo)志物，主要用于急慢性心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層、療效及預(yù)后評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，治療后1、3、6個(gè)月，兩組NT-proBNP進(jìn)行性下降，LVEF升高，且3個(gè)月以后觀察組的改善更明顯。既往研究表明，應(yīng)用足劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦片治療心力衰竭12個(gè)月后LVEDD明顯減小。本研究結(jié)果顯示小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦片治療心力衰竭3個(gè)月LVEDD及LVESD即可縮小，而培哚普利需連續(xù)治療6個(gè)月LVEDD及LVESD才出現(xiàn)減小。證實(shí)小劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦與培哚普利均能夠改善心肌重構(gòu)，使得心臟縮小，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦起效的時(shí)間更短。

6WMD是指通過(guò)測(cè)量患者在特定環(huán)境下6 min之內(nèi)步行的距離，來(lái)評(píng)定患者的心肺功能。6WMD簡(jiǎn)便易行，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度接近人體日常活動(dòng)，可客觀反映患者日?；顒?dòng)耐力，目前已成為一種重要的評(píng)估心力衰竭治療效果的可靠指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，兩組患者用藥1個(gè)月后6MWD較治療前顯著增加，6個(gè)月后觀察組6MWD增加顯著優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)，兩組治療前后的心功能分級(jí)均有顯著改善，且6個(gè)月后觀察組心功能好轉(zhuǎn)比對(duì)照組更明顯，提示小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦片改善心功能效果優(yōu)于培哚普利。

慢性心力衰竭的治療目標(biāo)不僅是改善心力衰竭癥狀，更重要是改善長(zhǎng)期預(yù)后、延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。國(guó)際上比較常用的慢性心力衰竭患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)工具是明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷，本研究結(jié)果表明，2組治療3個(gè)月后生活質(zhì)量明顯提高，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)：小劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦片能改善心功能，能更好地提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦片與培哚普利有相似常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳等。本研究中，對(duì)照組干咳發(fā)生率顯著高于觀察組，其余不良反應(yīng)發(fā)生率2組均不高。而PARADIGM-HF研究中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的低血壓發(fā)生率比ACEI藥物依那普利組高，可能與本研究觀察組沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量較小有關(guān)。而干咳發(fā)生率觀察組低于對(duì)照組，這與培哚普利減少緩激肽的降解有關(guān)，體內(nèi)緩激肽增加，刺激咳嗽發(fā)生，這與本人既往的研究結(jié)果相似。雖然對(duì)照組干咳發(fā)生率有所增加，而本研究中無(wú)一例因咳嗽而退出，提示干咳一般可耐受，為非嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭指標(biāo)、心超參數(shù)、心功能改善、生活質(zhì)量改善等方面均優(yōu)于足劑量的培哚普利，提示小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療EF降低的心力衰竭效果更顯著，但兩者均需持續(xù)用藥3個(gè)月甚至6個(gè)月方能逐漸顯現(xiàn)療效。