陳文惠，喬 鵬，楊思遠(yuǎn)，劉海英，王偉昌

[1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)婦產(chǎn)科，青島 266035；2.濰坊醫(yī)學(xué)院浮煙山校區(qū)，濰坊 261021]

1 病例簡(jiǎn)介

病例1,患者25歲，初次妊娠，因“停經(jīng)19+4周，腹瀉1月伴黏液膿血便3周”于2019年9月1日入院。既往體健，無類似病史。孕15周(7月31日)出現(xiàn)腹瀉，初始為水樣便，伴里急后重，便后緩解。16+周(8月8日)腹瀉、腹痛加重，呈黏液膿血便，多為鮮血，6～10次/d。17+周(8月15日)消化科就診，大便潛血(OB)陽性，血小板(PLT)75×109/L，口服益生菌、蒙脫石無明顯緩解。19+4周時(shí)產(chǎn)檢，血常規(guī)示PLT 20×109/L,Hb 92g/L，腹瀉6～8次/d，收入院。入院時(shí)T 36.8℃，P 118次/min，R 19次/min，Bp 89/62mmHg，神志清，精神欠佳，貧血貌，未見皮下瘀斑、紫癜，腹軟，未觸及壓痛及反跳痛，腸鳴音活躍，肛周外觀正常，產(chǎn)科查體未見異常。肝腎功電解質(zhì)正常，給予血小板1治療量輸注。大便示紅細(xì)胞4+，白細(xì)胞3+，球/桿 3∶7。血液學(xué)指標(biāo)示W(wǎng)BC 7.42×109/L，Hb 81g/L，PLT 27×109/L，C反應(yīng)蛋白61.15mg/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)61.15mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.12ng/mL，EBV核抗原IgG陽性，IgM陰性。凝血系列、風(fēng)濕系列、Coombs實(shí)驗(yàn)、Torch、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)、結(jié)核桿菌相關(guān)檢查指標(biāo)無異常，大便培養(yǎng)未見致病菌，外周血圖片示中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(neutyophil alkaline phosphatase，NAP)陽性率89%(圖1A)。骨髓穿刺提示巨核系產(chǎn)板不良骨髓像(圖1B)，血小板HLA抗體弱陽性?；颊?月2日出現(xiàn)發(fā)熱，無畏寒、寒戰(zhàn)，最高38.5℃。院內(nèi)多學(xué)科會(huì)診，考慮炎癥性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎可能，合并免疫性血小板減少。因血小板過低，未行腸鏡檢查。自19+4周給予靜脈補(bǔ)液，腸內(nèi)營養(yǎng)，美羅培南1g間隔8h抗感染，美沙拉嗪1g,3次/d口服，人免疫球蛋白25g沖擊治療，間斷應(yīng)用美沙拉嗪1g灌腸。治療方案有效，發(fā)熱、腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)。孕21+1周(9月12日)無腹瀉，復(fù)查血常規(guī)Hb 95g/L，PLT 257×109/L，遂出院。出院后繼續(xù)美沙拉嗪1g,3次/d口服治療。孕26+周(10月中旬)自行停藥，孕28+4周(11月3日)口服“中藥(成分不詳)”，28+6周(11月5日)出現(xiàn)腹瀉，3～5次/d，大便性狀、腹痛及里急后重情況同前，再次入院。血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.17×109/L，PLT 7×109/L，Hb 97g/L，大便常規(guī)紅細(xì)胞3+，白細(xì)胞3+，無發(fā)熱。入院后輸注血小板1治療量，美沙拉嗪、人免疫球蛋白、靜脈補(bǔ)液及腸內(nèi)營養(yǎng)治療同前，給予地塞米松促胎肺成熟治療。孕30周(11月13日)，腹瀉、血便緩解且PLT>50×109/L后出院。出院后口服美沙拉嗪1g,3次/d口服，潑尼松10mg,1次/d口服，未再訴腹瀉、里急后重。孕39周行剖宮產(chǎn)分娩，手術(shù)及術(shù)后3天內(nèi)潑尼松15mg/d治療，3天后改回10mg,1次/d口服，持續(xù)美沙拉嗪1g,3次/d口服治療，術(shù)后24h后肝素抗凝治療6周。新生兒Apgar評(píng)分1、5min評(píng)分均為10分，產(chǎn)后因血小板進(jìn)行性下降轉(zhuǎn)入NICU，隨訪至產(chǎn)后1年無藥物影響反饋。產(chǎn)后美沙拉嗪1g,3次/d，潑尼松10mg,1次/d,口服治療，并于消化內(nèi)科行腸鏡檢查，確診為全結(jié)腸段的炎性腸病改變。免疫組化：EBER(個(gè)別腺上皮細(xì)胞+)、CMV(-)(圖1C)。診斷：妊娠合并潰瘍性結(jié)腸炎，初發(fā)型，E3(廣泛結(jié)腸，蒙特利爾分型)，重度活動(dòng)(12分，Mayo評(píng)分)[1]；原發(fā)免疫性血小板減少癥。

圖1 病例1外周血、骨髓涂片(瑞氏×100)及腸鏡檢活檢病理圖片

病例2,患者38歲，剖宮產(chǎn)分娩1次，G2P1L1。孕16周(2017年11月14日)無誘因出現(xiàn)腹瀉，伴里急后重，初始為稀便，3～4次/d。給予一代頭孢、氨曲南、思密達(dá)、益生菌藥物治療，癥狀加重，大便10次/d，膿便量增加。孕16+4周(11月18日)復(fù)診，行大便常規(guī)OB+，RBC>50/hp，WBC>50/hp，涂片見大量白細(xì)胞，血液學(xué)檢查示Hb 93g/L，PLT 165×109/L，CRP 12.6mg/L，K 2.23mmol/L，Na 131mmol/L，白蛋白(ALB)16.9g/L，肝腎功正常。腸鏡檢查示：降結(jié)腸彌漫性充血水腫糜爛，伴深潰瘍形成，覆白污苔?；顧z病理：(直腸)黏膜急慢性炎伴糜爛，腺體增生，固有層內(nèi)淋巴結(jié)增生。免疫組化染色結(jié)果CMV(-)，EB(-)。診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，予靜脈補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，美沙拉嗪1g,3次/d口服，腹瀉緩解，7～8次/d。孕17周(11月21日)加用潑尼松30mg,1次/d口服治療，腹瀉、便血癥狀緩解，潑尼松2周后開始減量(每周減5mg，2周后10mg維持)，大便2～3次/d。孕27+周(2018年1月31日)行口服糖耐量實(shí)驗(yàn)后(OGTT)后再次出現(xiàn)腹瀉，可見鮮血，4～5次/d，伴里急后重，腹瀉后緩解，輕度納差。外院抗生素治療3周病情加重，因“停經(jīng)30+3周，黏液膿血便4月，加重20天”于2018年2月23日入院。入院時(shí)大便為黏液膿血便，伴鮮血，8～10次/d。神志清，精神差，查體示全腹軟，下腹壓痛輕，無反跳痛。產(chǎn)科查體捫及不規(guī)律宮縮，宮頸Bishop 0分，余查體無陽性體征。血液學(xué)檢查示Hb 100g/L，PLT 127×109/L，CRP 39.06mg/L，ESR 27.0mm/h，ALB 20.2g/L，K 2.8mmol/L，電解質(zhì)、肝腎功指標(biāo)正常。復(fù)查結(jié)腸鏡示全結(jié)腸炎癥性改變，局灶隱窩膿腫形成。靜脈補(bǔ)液糾正水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，腸內(nèi)營養(yǎng)，美沙拉嗪1g,3次/d口服，并1g,1次/d灌腸，潑尼松30mg,1次/d口服治療，用藥后2天腹瀉、便血癥狀緩解。孕33+3周(3月16日)胎膜早破，行剖宮產(chǎn)分娩，術(shù)后肝素抗凝治療1周。新生兒Apgar 評(píng)分1、5min均為10分，隨訪至產(chǎn)后1年未見不良反應(yīng)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)美沙拉嗪1g,3次/d口服，消化內(nèi)科隨訪至今，病情穩(wěn)定?；颊咧饕\斷：妊娠合并潰瘍性結(jié)腸炎，初發(fā)型，E3(廣泛病變累及脾區(qū)，蒙特利爾分型)，重度活動(dòng)(11分，Mayo評(píng)分)[1]。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative Colitis,UC)以反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便為主要臨床表現(xiàn)，其病程多在1月以上。整體發(fā)病率低，1.77～3.14/10萬，好發(fā)于生育期，男女發(fā)病率差別不大(男∶女為1.0～1.3∶1)[1]。多中心系統(tǒng)回顧性研究認(rèn)為，妊娠為UC活動(dòng)加重的高危因素，多于妊娠中晚期加重、發(fā)病。妊娠后UC不良結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體重兒、胎兒生長受限、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。重度活動(dòng)性UC臨床癥狀嚴(yán)重影響妊娠進(jìn)展，其用藥需警惕對(duì)胎兒發(fā)育影響，因此要重視診治規(guī)范，縮短活動(dòng)期，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生。

2.1 妊娠期UC的診斷 妊娠期的UC臨床癥狀與非孕期相同，多因反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重就診，部分產(chǎn)婦因先兆流產(chǎn)/早產(chǎn)而掩蓋腹痛病情。對(duì)于妊娠期反復(fù)腹瀉患者，首先行血常規(guī)、肝腎功、大便常規(guī)+OB+涂片、腸道菌群、超聲等無創(chuàng)檢查。對(duì)于病程超過4周，或臨床高度可疑UC活動(dòng)期患者，可在妊娠期行結(jié)腸鏡檢查，首選乙狀結(jié)腸鏡檢查，必要時(shí)可考慮全結(jié)腸鏡檢查。腸鏡推薦于孕中期進(jìn)行，檢查時(shí)推薦左側(cè)臥位，避免主動(dòng)脈和下腔靜脈壓迫，盡量縮短檢查時(shí)間。若需鎮(zhèn)靜麻醉，首選哌替啶及芬太尼，苯二氮卓類藥物增加早孕期唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)，非必要情況下避免應(yīng)用。檢查前后注意胎心、胎動(dòng)及胎心監(jiān)護(hù)情況。妊娠期的UC診斷與非妊娠期相同，應(yīng)標(biāo)注臨床類型(初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型)，病變范圍(蒙特利爾分型，直腸、左半結(jié)腸、廣泛結(jié)腸)，疾病活動(dòng)性的嚴(yán)重程度(改良Truelove和Witts分型，或改良Mayo評(píng)分)[2]。病例1受ITP影響，妊娠期未行腸鏡檢查；病例2孕期腸鏡檢查2次，未發(fā)現(xiàn)妊娠期影響。

2.2 妊娠期初發(fā)型UC活動(dòng)期的藥物治療 妊娠期活動(dòng)期UC，注意維持水電解質(zhì)平衡和糾正低蛋白血癥，用藥需考慮對(duì)胎兒發(fā)育影響，首選氨基水楊酸+糖皮質(zhì)激素配伍使用。水楊酸制劑推薦5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)。小樣本數(shù)據(jù)分析，含有鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate，DBP)的5-ASA存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期宜選用非DBP的5-ASA，如美沙拉嗪(2～4g/d，分次或頓服)。病變局限于結(jié)腸、乙狀結(jié)腸的UC，亦可考慮局灶栓劑或灌腸(單次劑量1g)。初治糖皮質(zhì)激素推薦使用甲潑尼龍40～60mg/d(或等效劑量潑尼松30～50mg/d)，或氫化潑尼松300～400mg/d，激素用藥后2周，若病情緩解，開始減量至最低劑量維持。若使用足量激素治療無效3天，需轉(zhuǎn)換治療。推薦用藥方案：環(huán)孢素2～4mg/(kg·d)，短期有效率達(dá)60%～80%，用藥期間注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，病情穩(wěn)定后改硫唑嘌呤類藥物口服。研究顯示，硫唑嘌呤類藥物增加了新生兒貧血風(fēng)險(xiǎn)(60%)，故應(yīng)監(jiān)測(cè)新生兒外周血細(xì)胞。對(duì)于以上藥物無效，或存在中毒性巨結(jié)腸手術(shù)指征者，應(yīng)與家屬商議后決定終止妊娠時(shí)機(jī)問題，以免延誤診治。妊娠期合并感染，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，同時(shí)送檢微生物培養(yǎng)。本文中病例1感染指標(biāo)升高，應(yīng)用碳青霉烯類抗生素治療有效。存在肛周病變時(shí)，甲硝唑?yàn)槭走x用藥?，F(xiàn)有報(bào)道，早孕期甲硝唑應(yīng)用增加唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)，但Koss一項(xiàng)922例的隊(duì)列研究顯示，不同孕周妊娠期女性，孕期應(yīng)用甲硝唑均未增加先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。病例1、2在妊娠期應(yīng)用5-ASA藥物治療，效果明顯。其中病例2在OGTT后UC病情反復(fù)、加重，增加腸內(nèi)5-ASA用藥，效果良好。

2.3 妊娠期UC分娩時(shí)機(jī)、分娩方式、哺乳及血栓預(yù)防 關(guān)于終止妊娠時(shí)機(jī)，目前無指南及共識(shí)指導(dǎo)。UC活動(dòng)期在積極治療效果不良時(shí)，孕34周前盡量延長孕周，同時(shí)行促胎肺成熟治療，孕34周后可考慮終止妊娠。對(duì)于藥物治療穩(wěn)定的產(chǎn)婦，推薦孕37周后根據(jù)宮頸評(píng)分情況決定分娩時(shí)機(jī)[3]。UC活動(dòng)期不是剖宮產(chǎn)指征，但存在活動(dòng)性肛周疾病或直腸受累的患者，可從剖宮產(chǎn)中獲益，降低肛周損傷風(fēng)險(xiǎn)，可放寬剖宮產(chǎn)指征；對(duì)已接受回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(ileal pouch-anal anastomosis,IPAA)或回腸-直腸吻合術(shù)的妊娠女性，推薦行剖宮產(chǎn)終止妊娠。目前認(rèn)為，5-ASA哺乳期用藥是安全的，可常規(guī)使用，潑尼松<40mg/d可常規(guī)喂養(yǎng)，≥40mg/d患者推薦用藥4h后哺乳。應(yīng)用環(huán)孢素和硫唑嘌呤的患者，則推薦人工喂養(yǎng)。對(duì)于妊娠期因UC活動(dòng)期住院，及剖宮產(chǎn)分娩的UC產(chǎn)婦，排除出血風(fēng)險(xiǎn)后，均推薦低分子肝素抗凝治療，建議延長預(yù)防性抗血栓治療至產(chǎn)后6周。

妊娠期初發(fā)型，特別是處于活動(dòng)期的UC是產(chǎn)科醫(yī)生診治的難點(diǎn)，病情變化迅速，應(yīng)加強(qiáng)和重視此類孕產(chǎn)婦的管理。目前妊娠、哺乳期人群通常是臨床研究的排除對(duì)象，臨床中用藥和治療經(jīng)驗(yàn)有限，需通過多學(xué)科合作，合理應(yīng)用現(xiàn)有治療方案。期望能有更多的臨床病例登記，以積累經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)臨床工作。