符開余,尹如鐵

(四川大學華西第二醫(yī)院 a.婦產(chǎn)科;b.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌系婦科三大惡性腫瘤[1-2]。侖伐替尼(Lenvatinib)作為抗腫瘤活性的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過多個靶點實現(xiàn)抗腫瘤作用[3]。作用靶點主要包括：血管內(nèi)皮生長因子受體1-3(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR1-3)，成纖維細胞生長因子受體1-4(fibroblast growth factor receptor,FGFR1-4)，血小板來源的生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRα)，干細胞因子受體(stem cell factor receptor,KIT)，轉(zhuǎn)染期間重排(rearranged during transfection,RET)。2015年侖伐替尼已獲FDA批準用于進展性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(progressive radioiodine refractory differentiated thyroid cancer)的治療，其后陸續(xù)獲得FDA批準用于晚期腎細胞癌(advanced renal cell carcinoma)和不可切除肝細胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma)的治療，并證實取得了良好的臨床療效[4]。侖伐替尼在婦科惡性腫瘤中的研究和應(yīng)用起步較晚，但近2年來得到越來越多的關(guān)注。本文對侖伐替尼在婦科腫瘤的臨床研究進行綜述，以期為臨床治療提供一定的幫助。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼在婦科惡性腫瘤中的臨床研究尚局限在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌，本文對其在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中的臨床研究進行分析。

1 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女。國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)最新發(fā)布的2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[5]，全球子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率達10.8/10萬例，在女性全身惡性腫瘤發(fā)病率中居第六位。我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為11.6/10萬例，位列我國全身惡性腫瘤發(fā)病率第九位。進展和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者治療手段有限，療效不盡人意。侖伐替尼在子宮內(nèi)膜癌中的主要探索性研究如下。

1.1 單藥治療 Vergote等[6]開展的開放標簽、單臂、多中心的Ⅱ期臨床試驗研究中(NCT01111461，表1)，評估了侖伐替尼在133例經(jīng)組織學證實為子宮內(nèi)膜癌，至少使用過一次以鉑為主的全身化療后復(fù)發(fā)或原發(fā)不可切除無手術(shù)及放療指征患者中的療效和安全性，治療方案為侖伐替尼，口服(po),24mg 1次/d，28天一個療程。經(jīng)獨立影像學評估(independent radiologic review,IRR)的客觀緩釋率(objective responserate,ORR)為14.3%，1例(0.8%)完全緩解(complete response,CR)，18例(13.5%)部分緩解(partial response,PR)，62例(46.6%)疾病穩(wěn)定(stable disease,SD≥7周)，31例(23.3%)獲得疾病持續(xù)穩(wěn)定(durable stable disease,DSD≥23周)，患者臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR)為37.6%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為60.9%。中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)為5.6個月(95%CI為3.7～6.3)，中位總生存期(overall survival,OS)為10.6個月(95%CI為8.9～14.9)。研究者評估的ORR為21.1%，2例(1.5%)CR，26例(19.5%)PR，60例(45.1%)SD≥7周，31例(23.3%)DCR≥23周，中位PFS 5.4個月。研究表明，低水平血漿血管生成素-2(Angiopoietin-2,Ang-2)患者(24例)與高水平Ang-2(98例)患者相比，ORR(61% vs 18%)獲得明顯改善，中位PFS(9.5個月 vs 3.7個月)與中位OS(23個月 vs 8.9個月)明顯延長，研究認為，Ang-2低水平與侖伐替尼在該研究人群中的臨床獲益相關(guān)。

藥物不良反應(yīng)(treatment-emergent adverse events,TEAEs)發(fā)生率為87%，高血壓最常見(49%)，其他為疲勞(48%)、惡心嘔吐(32%)、食欲下降(32%)和腹瀉(31%)等。3級以上TEAEs發(fā)生率為59%，共出現(xiàn)3例死亡病例，死亡原因考慮分別為藥物誘發(fā)的衰弱、全身狀況惡化和腎衰竭，TEAEs導(dǎo)致研究劑量中斷、劑量減少和治療終止的發(fā)生率分別為53%、29%、18%。

該臨床試驗結(jié)果顯示，侖伐替尼臨床療效與其他VEGF靶向藥物治療子宮內(nèi)膜癌結(jié)果相似[7]，與治療其他實體腫瘤的研究報道相比，無新的不良事件出現(xiàn)[8]。該研究證實，侖伐替尼在晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中的價值值得進一步研究。

1.2 聯(lián)合治療

1.2.1 聯(lián)合PD-1抑制劑 PD-1抑制劑對多種存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)腫瘤有效，已有多種藥物獲批上市，且被證實對MSI-H子宮內(nèi)膜癌有效[9-10]。然而對于晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，近84%為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite-stable tumors,MSS)或微衛(wèi)星中度穩(wěn)定[11](microsatellite indeterminate)，帕博利珠單抗單藥在非MSI-H患者中療效欠佳，晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌MSI-H患者和非MSI-H患者ORR分別為50.0%和19.1%[12-13]。Kato等[14-16]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼具有免疫調(diào)節(jié)活性，可降低腫瘤相關(guān)巨噬細胞的百分比，并增加活化CD8+T細胞分泌干擾素(IFN-γ)和顆粒酶B(Granzyme B,GzmB)的百分比，可獲得更強的抗腫瘤活性，該研究結(jié)果為“可樂”組合(帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼)的進一步開展臨床研究奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

Makker等[17]采用帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對經(jīng)組織學證實為轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌、既往系統(tǒng)性治療不超過2次、可進行irRECIST評估的患者開展了臨床試驗(NCT02501096，表1)，方案為侖伐替尼20mg，口服，1次/d，派姆單抗200mg，靜注，1次/3周。在中期分析中，入組53例，中位隨訪時間13.3個月，24周ORR為45.3%，3例(5.7%)獲得CR，22例(41.5%)為PR，19例(35.8%)為SD，AE總發(fā)生率為94%，高血壓(58%)、疲勞(55%)、腹瀉(51%)和甲狀腺功能減退(47%)最常見。3級AE發(fā)生率為68%，高血壓(34%)和腹瀉(8%)最常見，未出現(xiàn)4級AE，1例(2%)因顱內(nèi)出血導(dǎo)致治療相關(guān)死亡，5例(9%)患者因AE停止治療。

截止試驗完成[18-19]，共計納入108例子宮內(nèi)膜癌患者，中位隨訪時間達18.7個月，24周的ORR(ORRWk24)為38.0%，對102例患者進行了腫瘤評估，86例(84.3%)患者的目標病灶直徑與基線相比減小，31例(30.4%)及13例(12.7%)的最大縮小幅度分別為50%及75%。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定亞組(11例)與微衛(wèi)星穩(wěn)定亞組(94例)的ORRWk24分別為63.6%、36.2%?？傮w中位DOR為21.2個月，中位PFS為7.4個月，中位OS為16.7個月。3級或4級AE的發(fā)生率為66.9%。

該研究表明，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗可有效治療晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，兩者聯(lián)合改善了帕博利珠單抗對高度微衛(wèi)星穩(wěn)定及中度微衛(wèi)星穩(wěn)定患者的療效，并提升了侖伐替尼單藥在晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者中的療效,且安全性可控。FDA于2019年9月加速審批了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療非MSI-H或dMMR的晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療方案[20]?！翱蓸贰苯M合在組織學已證實的晚期、復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌中的兩項Ⅲ臨床試驗(NCT03884101、NCT03517449，表1)近期已展開，結(jié)果值得期待。

How等[21]針對70例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者接受不同劑量帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療情況進行了回顧性分析，患者既往至少接受過一個周期的聯(lián)合治療，推薦劑量組(16例)和減少劑量組(54例)侖伐替尼起始劑量分別為20mg和14mg。61例患者進行了療效評估，其中2例(3.3%)CR，20例(32.8%)PR，20例(32.8%)SD，CBR為68.9%，兩劑量組PFS(P=0.245)及OS(P=0.858)無顯著差異。與減少劑量組相比，推薦劑量組由于副作用導(dǎo)致的劑量減少的平均數(shù)量明顯增高(1.1 vs 0.4;P=0.003)，且出現(xiàn)治療毒性的中位時間顯著縮短(1.3天 vs 3.7天;P=0.0001)。該研究驗證了低劑量侖伐替尼(14mg/d)聯(lián)合帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的安全性和有效性，具有臨床獲益。

1.2.2 聯(lián)合紫杉醇 此外，一項評估侖伐替尼聯(lián)合紫杉醇治療已接受其他的抗腫瘤治療有效后復(fù)發(fā)或不耐受的惡性婦科癌癥(包括子宮內(nèi)膜癌)的Ⅰ期研究正在進行中(NCT02788708，表1),既往接受的治療方案中必須包括含鉑治療方案。該試驗的治療方案為紫杉醇80mg/m2，靜脈注射，1次/周；侖伐替尼起始劑量16mg，口服，1次/d,一個療程28天[22]。最新的研究報道顯示,納入了6例患者，ORR為50%，中位PFS為14個月。該I期臨床研究表明,樂伐替尼聯(lián)合紫杉醇在子宮內(nèi)膜癌中的有效性，安全性可控，值得進一步大規(guī)模的研究。

2 卵巢癌

卵巢癌系婦科腫瘤第三大惡性腫瘤[5]，全球的發(fā)病率為8.1/10萬例，死亡率高達5.4/10萬例。我國2020年卵巢癌發(fā)病率為7.8/10萬例，死亡率5.3/10萬例，居女性癌癥死亡率第9位。對于復(fù)發(fā)耐藥的患者缺乏有效的治療手段。隨著免疫治療和靶向治療藥物的研發(fā)[23-24]，有學者對侖伐替尼在本病中的療效和安全性進行了研究。

2010年啟動的一項侖伐替尼聯(lián)合卡鉑/吉西他濱與卡鉑/吉西他濱二線治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的開放標簽、多中心、隨機、Ib/II期研究(NCT01133756，表1)拉開了侖伐替尼在卵巢癌中的研究序幕。該研究預(yù)計納入100例患者，其中10～20例用于開展1b期試驗，80例進行Ⅱ期臨床試驗。遺憾的是2010年開始截止2018年間僅僅納入了7例患者，該試驗因招募實驗對象不理想及藥物相關(guān)血液毒性管理的復(fù)雜性而被迫中止。

表1 侖伐替尼在婦科惡性腫瘤中的臨床試驗一覽表

然而，一項新的單臂、開放標簽關(guān)于帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌中應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗(NCT04519151，表1)正在進行中，主要治療終點為PFS。該研究尚未完成，期待能帶來新的突破。

侖伐替尼聯(lián)合紫杉醇在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中臨床試驗也正在進行(NCT02788708，表1)。根據(jù)目前最新的文獻報道，最終納入患者15例[22]，ORR為71%，中位PFS 7.2個月。該研究除卵巢癌外，還包括6例子宮內(nèi)膜癌患者(見1.2.2)，總體發(fā)生率大于10%的3級及以上藥物不良反應(yīng)包括高血壓(27%)、貧血(19%)、白細胞減少(15%)、淋巴細胞減少(19%)中性粒細胞減少(19%)。該研究結(jié)果顯示了侖伐替尼聯(lián)合紫杉醇在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中良好的研究前景。

3 小 結(jié)

綜上所述，侖伐替尼在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用和研究主要集中于子宮內(nèi)膜癌，單藥治療的Ⅱ期臨床試驗表明其臨床療效不劣于其他靶向治療藥物。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗的研究結(jié)果顯示,該組合明顯改善了非MSI-H或dMMR的晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療效果，安全性可控。侖伐替尼在卵巢癌中的研究則剛剛起步。迄今為止，在婦科性腫瘤中缺乏大樣本、隨機、雙盲對照的高級別臨床研究，存在著巨大的研究空間，值得開展更多的研究。