錢利民，張瑩瑩，冷佳蔚

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，山東 濟(jì)南 250101)

幻肢痛(phantom limb pain，PLP)是指患者肢體被截除后，仍感覺到被截除的肢體所發(fā)生的疼痛，常與殘肢痛或幻肢感并存，現(xiàn)有資料表明50%～80%以上的截肢患者，均伴有程度不等的幻肢痛，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作[1-2]。幻肢痛曾經(jīng)被認(rèn)為是一種精神及心理性疾病，而現(xiàn)在更多地認(rèn)為是神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain)。截至目前，研究學(xué)者們還沒有足夠清楚地闡述其作用機(jī)理，普遍認(rèn)為外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心理因素等均發(fā)揮著重要作用[3]?；弥吹闹委煼浅＠щy目前尚無特別有效的治療措施，多以阿片類鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥及抗驚厥藥等為主。但單獨(dú)用藥效果并不理想，常需聯(lián)合用藥[4]。本文對(duì)1例殘肢痛伴幻肢痛患者的治療方案運(yùn)用循證藥學(xué)的思維進(jìn)行分析討論，并對(duì)患者用藥進(jìn)行分析，具體總結(jié)如下。

1 病例資料

患者，男，47歲，因“左上肢外傷截肢后伴疼痛4年”入院。

現(xiàn)病史：患者4年前因左上肢外傷，左手離斷，“斷肢再植手術(shù)”失敗，進(jìn)行“截肢術(shù)”，術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)疼痛，于外院再次手術(shù)，左上肢自腋下部位截肢。具體手術(shù)方式不詳，術(shù)后仍存在疼痛：疼痛為陣發(fā)性，每小時(shí)發(fā)作1次，每次約1 min，脹痛，發(fā)緊感，口服泰勒寧每天5～7粒，加巴噴丁每天2.7 g，發(fā)作時(shí)感左手存在。門診行B超檢查示：左側(cè)肌間溝部位神經(jīng)瘤形成。門診以“殘肢痛、幻肢痛”收入院，患者自發(fā)病以來，飲食尚可，睡眠差，每天睡眠約3 h，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

入院診斷：殘肢痛；幻肢痛。

治療過程：患者入院NRS 6分，疼痛影響睡眠，入院后給予度洛西汀腸溶膠囊60 mg，po，qd，加巴噴丁膠囊 0.6 g，po，tid，卡馬西平片 0.2 g，po，tid，羥考酮緩釋片 10 mg，po，q12 h，甲鈷胺片0.5 mg potid，阿普唑侖片 0.8 mg，po，qn。入院后第2天疼痛NRS 8分，羥考酮緩釋片 增至20 mg，q12 h。入院后第3天行左側(cè)臂叢殘端神經(jīng)瘤射頻消融術(shù)，術(shù)后疼痛較為明顯，加用丁丙諾啡透皮貼 5 mg 外用st，吲哚美辛栓 100 mg，qn，st，塞來昔布膠囊 0.2 g,qd。入院后第4天，由于患者入院以來，血壓一直控制在140～171/80～110，加用纈沙坦膠囊降壓治療。第5天NRS 8分，加用曲馬多緩釋片 100 mg，st。入院后第7天考慮上次治療可，訴有頸部及腋下疼痛，較上次治療前緩解，但仍壓痛明顯，發(fā)脹及發(fā)緊感減輕，仍有幻肢痛。行痛點(diǎn)射頻熱凝毀損+左側(cè)C5神經(jīng)根阻滯+針刀松解術(shù)。治療后并減少加巴噴丁的用量，由0.6 g，po，tid減為0.5 g，po，tid。入院后第10天行左側(cè)C4橫突+左臂痛點(diǎn)AAS注射術(shù)，治療后并減少加巴噴丁的用量，由0.5 g，po，tid減為0.4 g，po，tid。入院第11天，患者左臂及頸部稍疼痛，幻肢痛仍存在，NRS4分較住院前減輕，加巴噴丁減量后未訴疼痛加重。12日出院，出院帶藥：加巴噴丁膠囊 0.4 g，po，tid(1盒48粒)；度洛西汀腸溶膠囊(欣百達(dá))60 mg，po，qd(1盒14粒)；氟比洛芬凝膠貼膏 40 mg 外用(6貼)。

2 用藥分析及討論

2.1 卡馬西平用于幻肢痛是否合理？ 目前沒有幻肢痛的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，遵循或參考其他類型神經(jīng)病理性疼痛的指導(dǎo)原則。然而，考慮到疼痛的病因?qū)W和病理生理學(xué)各種異質(zhì)性，或許可能不完全適合PLP。因此，幻肢痛的藥物治療我們基于循證藥學(xué)方法進(jìn)行分析討論。

根據(jù)《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》[5]，神經(jīng)病理性疼痛一線藥物有：(1)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(如普瑞巴林、加巴噴丁)；(2)抗抑郁藥：①三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林；②5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥：文拉法辛，度洛西?。?3)局部利多卡因：帶狀皰疹神經(jīng)痛一線用藥；(4)卡馬西平、奧卡西平：三叉神經(jīng)痛的一線用藥。二線治療藥物有：曲馬多、阿片類藥物及其他藥物(如美金剛、美西律以及某些抗癲癇藥等)。指南中未提出卡馬西平可用于除三叉神經(jīng)痛之外的其他神經(jīng)病理性疼痛。

查閱卡馬西平與幻肢痛的相關(guān)文獻(xiàn)顯示，目前所有的經(jīng)驗(yàn)均是個(gè)案報(bào)道[6-7]，所用劑量范圍400～1 400 mg·d-1，血藥濃度水平8～12 μg·mL-1，缺少卡馬西平治療幻肢痛的雙盲對(duì)照研究。因此，在一篇幻肢痛藥物治療的綜述[7]中，將卡馬西平用于幻肢痛的文獻(xiàn)證據(jù)級(jí)別定為AE(anecdotal evidence from case reports)。所以，我們認(rèn)為卡馬西平用于幻肢痛證據(jù)級(jí)別較低，卡馬西平用于幻肢痛不合理。

2.2 非甾體抗炎藥用于幻肢痛是否合理？ 傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥因用于減輕各類神經(jīng)病理性疼痛療效不佳且容易引起相關(guān)不良反應(yīng)，故很少用于神經(jīng)病理性疼痛的治療[8]。查閱非甾體抗炎藥與幻肢痛的相關(guān)文獻(xiàn)，沒有相關(guān)研究。然而，在一篇“截肢影響病人幻肢疼痛的因素:回顧性研究”[9]中提出：“麻醉類型和術(shù)后疼痛程度與幻肢疼痛的發(fā)生無關(guān)。目前的資料提示，非甾體抗炎藥和糖尿病患者術(shù)前疼痛不足會(huì)影響幻肢疼痛的發(fā)展。所以，非甾體抗炎藥用于治療幻肢痛沒有相關(guān)文獻(xiàn)依據(jù)，但截肢術(shù)中非甾體抗炎藥的使用可能會(huì)減少幻肢疼痛的發(fā)展。因此，該患者使用吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏不合理。

2.3 潛在的藥物相互作用 由于幻肢痛的治療非常困難目前尚無特別有效的治療措施，因此給予患者多種不同作用機(jī)制的藥物，包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴丁；5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西??；抗驚厥藥卡馬西平；非甾體抗炎藥吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏；阿片類藥物羥考酮緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及曲馬多。

曲馬多為阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，還可以用于抑制神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素的再攝取并促進(jìn)5-羥色胺的釋放。臨床上含5 -羥色胺的抗抑郁藥與曲馬多同時(shí)使用都可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的藥物相互作用。所以，患者長(zhǎng)期醫(yī)囑中使用的度洛西汀和曲馬多可能會(huì)發(fā)生5-羥色胺綜合征。5-羥色胺綜合征為服用5-羥色胺能藥物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羥色胺酸等)或合用5-羥色胺能藥物和單胺氧化酶抑制劑而引起的一組癥狀群[10]。為一種自主神經(jīng)機(jī)能亢進(jìn)、精神狀態(tài)改變和神經(jīng)肌肉異常的臨床三聯(lián)征，但并非所有患者都存在這三種表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，所有的可導(dǎo)致中樞5-HT能神經(jīng)傳遞增加的藥物或聯(lián)合用藥均有引起5-HT綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但是困難的是，一般臨床上輕微的癥狀可能很容易被忽略，而無意中加大藥物的劑量或聯(lián)合服用具有促5-羥色胺的藥物，則可能引起更嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)[11]。

通過查閱文獻(xiàn)，確實(shí)有度洛西汀和曲馬多同時(shí)使用發(fā)生5-HT綜合征的個(gè)案報(bào)道[12]。另外，我們還需關(guān)注的是二者合并使用多大劑量、多長(zhǎng)時(shí)間可能會(huì)發(fā)生5-HT綜合征。在一篇“曲馬多引起的5-HT綜合征”的綜述[13]中，提到了所有曲馬多與抗抑郁藥聯(lián)合使用發(fā)生5-HT綜合征，曲馬多劑量50～400 mg·d-1不等，事件發(fā)生的時(shí)間曲馬多使用后12 h～4周后不等，個(gè)體差異顯著，這也提醒我們對(duì)這一診斷保持警惕的重要性。因此，該患者長(zhǎng)期使用度洛西汀，即使偶爾使用一次曲馬多也應(yīng)關(guān)注5-HT綜合征的發(fā)生，以免引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

該患者為殘肢痛伴幻肢痛，給予多種不同作用機(jī)制的藥物：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴??；5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西??；抗驚厥藥卡馬西平；非甾體抗炎藥吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏；阿片類藥物羥考酮緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及曲馬多，同時(shí)先后進(jìn)行微創(chuàng)治療或神經(jīng)調(diào)控治療：左側(cè)臂叢殘端神經(jīng)瘤射頻消融術(shù)、痛點(diǎn)射頻熱凝毀損+左側(cè)C5神經(jīng)根阻滯+針刀松解術(shù)、左側(cè)C4橫突+左臂痛點(diǎn)AAS注射術(shù)，出院時(shí)疼痛較住院前減輕，NRS 6-4分。

通過運(yùn)用循證藥學(xué)的思維對(duì)該患者用藥進(jìn)行分析討論，發(fā)現(xiàn)存在問題主要有：①卡馬西平用于治療幻肢痛所有的經(jīng)驗(yàn)均是個(gè)案報(bào)道，且劑量范圍較大，循證證據(jù)級(jí)別較低；②因減輕各類神經(jīng)病理性疼痛療效不佳且容易引起相關(guān)不良反應(yīng)不推薦傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥用于幻肢痛；③所有含5-羥色胺的抗抑郁藥與曲馬多同時(shí)使用都可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的藥物相互作用，患者的表現(xiàn)個(gè)體差異顯著，應(yīng)警惕其發(fā)生。只有通過對(duì)疑難病例運(yùn)用循證藥學(xué)的思維進(jìn)行分析討論，總結(jié)出臨床不合理用藥產(chǎn)生的原因，加強(qiáng)與臨床醫(yī)師的溝通，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，才能為將來減輕患者用藥風(fēng)險(xiǎn)及提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量打下良好的基礎(chǔ)。